重度抑郁症患者杏仁核的磁共振成像研究进展

刘宇威，夏淑媛，任庆发，徐东昊，宁洪宇，李祥林*

作者单位 1.滨州医学院医学影像学院，烟台 264003；2.滨州医学院附属医院放射科，滨州 256603

0 引言

重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）是一种严重的精神障碍性疾病，是全球疾病负担的主要因素之一，影响着全球约1.85 亿人[1]，主要表现为情绪低落、兴趣和快感丧失以及出现自杀倾向等[2]。目前，MDD 被认为是一种多因素疾病，其症状与大脑皮层下边缘系统的结构和功能改变密切相关[3]。

杏仁核是边缘系统中的关键结构之一，在情绪调节和认知功能中发挥着关键作用[4]。它还与情绪记忆的形成和存储相关联，并参与对刺激的情绪反应和调节[5]。MDD 患者的杏仁核存多方面的异常改变[6]，而杏仁核与大脑其他涉及情感和认知的脑区具有广泛的结构和功能连通性[7]。因此，杏仁核的异常可能使MDD 患者更容易陷入负面情绪，更难以调节情绪，甚至加重抑郁症状[8]。所以，了解杏仁核在MDD 中的作用和改变机制对制订更有效的诊疗方案至关重要。

MRI 技术在大脑结构和功能的研究中有着显著优势，它可以利用不同成像技术来探索大脑多个方面的详细信息[9]。这种综合性视角有助于更全面地理解大脑的复杂性。因此，本文将对不同MRI 技术在MDD患者杏仁核中的相关研究进行综述，以期为深入解析MDD的病理机制及发展诊疗策略提供支持。

1 磁共振结构成像

1.1 基于形态学分析的磁共振结构成像

MDD 的神经病理学模型揭示了长期压力暴露对大脑结构的重要影响，研究表明，在慢性应激期间，杏仁核会发生适应性的可塑性变化[10-11]。MRI 能够提供高分辨率的大脑结构图像，这有助于了解MDD患者杏仁核的形态学改变。

NOLAN 等[12]的一项Meta分析结果显示，与健康对照组相比，MDD 患者的杏仁核体积更小，尽管以往多数研究都证明了这一观点，但也存在部分不同结果，这可能是因为杏仁核由多个亚区构成，这些亚区在结构和功能方面有所不同，而一些早期研究仅局限于分析杏仁核的整体体积，可能忽略了该结构不同亚区之间的差异和微小变化[13]。随着高分辨率MRI 和先进的皮层分割技术的发展，研究者们开始细致和明确地划分杏仁核亚区[14]。KIM 等[15]通过将杏仁核划分为9 个亚区后发现，有MDD 病史患者的右侧杏仁核总体积显著减小，而亚区中只有外侧核和杏仁核前区体积显著减小。这表明杏仁核不同亚区体积变化的敏感性可能不同。TESEN 等[16]的研究也发现了MDD 患者右侧杏仁核的外侧核和杏仁核前区体积减小，且减小程度与患者的汉密尔顿抑郁量表评分呈负相关。同样，BROWN等[17]的一项基于7T超高场MRI的研究也指出了杏仁核的部分亚区体积与抑郁严重程度呈显著负相关。这些研究认为杏仁核亚区体积的改变在MDD的临床症状中可能具有重要作用。此外，杏仁核体积的变化在与MDD 治疗相关的研究中可能也具有重要意义。SEEWOO 等[18]分析了接受经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation,TMS）治疗前后的MDD患者的皮层下体积，发现TMS治疗后患者的杏仁核总体积增大。BRACHT等[19]研究发现，经过电休克治疗（electroconvulsive therapy,ECT）的MDD 患者杏仁核总体积和部分亚区体积增大。这些结果表明MDD患者杏仁核体积的改变可能会是评估MDD 疗效的指标之一。除体积改变之外，来自ENIGMA（Enhancing Neuro Imaging Genetics through Meta-Analysis）抑郁症工作组[20]的一项研究发现，与健康对照组相比，青少年发病的MDD 患者（≤21 岁）的基底外侧杏仁核的皮层厚度和表面积较低，且复发患者比首发患者的这项指标更低。这项研究认为基底外侧杏仁核形态的改变可能跟对压力影响的敏感性相关。

综上所述，MDD 患者的杏仁核体积、皮层厚度、表面积等通常表现出减小的趋势，且这些形态学变化可能与抑郁症的多个临床特征有关。杏仁核的形态学改变是MDD 复杂的病理生理学中的重要部分，了解MDD 的发病机制以及其中涉及的关键因素对杏仁核形态学改变的影响是至关重要的。未来可以综合利用多种技术更全面地理解MDD 患者杏仁核的形态学改变与神经功能、代谢等方面的关联。

1.2 基于扩散张量成像的磁共振结构成像

BHATIA 等[22]在对MDD 患者的DTI 研究中发现，钩束的FA 值减少，特别是连接杏仁核和膝下前扣带回皮质的部分。且与健康对照组相比，首发组和慢性组在相同的解剖结构上都表现出显著的FA值降低。此外，WU 等[23]研究发现，青少年MDD 患者钩束连接腹侧前额叶和杏仁核的纤维束白质完整性降低。这些研究表明杏仁核-腹侧前额叶、杏仁核-前扣带回等神经通路中异常白质结构完整性的缺陷可能在该疾病的早期阶段就存在。这些通路是参与情绪处理的额边缘神经通路的关键组成部分，在MDD的病理生理中发挥重要作用[22-23]。除此之外，PILLAI等[24]研究发现，杏仁核和中缝核间纤维束的FA 值与受试者抑郁症状的改善呈负相关。这项研究提示MDD 患者杏仁核-中缝核神经通路的改变可能会影响抗抑郁药物的治疗反应，并提出了杏仁核-中缝核连通性作为MDD 治疗效果的潜在生物学预测因子的概念。

总而言之，DTI 在揭示MDD 患者的杏仁核及其相关神经网络结构异常方面发挥了重要作用，通过这些研究我们发现，杏仁核区域的白质微结构中可能存在某种程度的损害或异常，并且这涉及到更广泛的神经网络障碍。目前对MDD 杏仁核的DTI 研究相对较少，且大多聚焦于FA 上，尽管FA 是一个重要的指标，但它并不能提供完整的信息。未来可以通过结合其他DTI 参数，以得到对杏仁核微结构和纤维方向一致性的更全面了解，为MDD 的临床诊断和治疗提供更深入的见解和指导。

2 血氧水平依赖功能MRI

血氧水平依赖功能MRI（blood oxygenation level dependent functional MRI, BOLD-fMRI）是最常见的功能MRI 技术之一，它通过利用血氧水平变化与神经活动之间的关联来揭示大脑特定区域的神经活动情况[25]。BOLD-fMRI主要有任务态和静息态两种应用模式。

2.1 任务态fMRI

任务态fMRI 用于研究受试者大脑在执行特定任务或接受某种刺激时神经活动的变化，目前MDD的任务态fMRI 研究多使用奖赏刺激和面部表情识别的方法。

LEMKE 等[26]在一项大样本调查中发现，与健康对照组相比，在消极面部匹配任务中MDD 患者的杏仁核被显著激活。杏仁核激活的增强提示MDD 患者在情绪加工上存在异常。并且已有证据表明，杏仁核面对刺激时的过度激活可能会增加患MDD 的风险[27]。另一项研究发现，与健康对照组相比，MDD患者的杏仁核对负性刺激的反应更强，而对正性刺激的反应更弱[28]。REDLICH 等[29]在一项针对青少年MDD 患者的研究中也发现了杏仁核具有类似的改变。这些研究反映了MDD 患者可能存在认知加工偏差，杏仁核异常的活动模式可能与他们对负性情绪的处理方式和情绪调节能力的缺陷相关[5]。除此之外，MDD 患者也存在记忆加工偏差。一项研究[30]发现，在参与积极记忆的过程中，MDD 患者表现出左侧杏仁核活动明显减少以及与突显网络区域的连通性下降，而在参与消极记忆的过程中，健康对照组的左侧杏仁核活动显著减少，MDD 组的杏仁核与突显网络的连通性增加。这项结果表明，消极记忆过程中杏仁核的过度活跃可能是MDD 的一种生物标志物。然而，关于杏仁核异常激活与MDD 之间的关系仍是一个具有争议和复杂性的话题。尽管已有多项研究指出，杏仁核对于不同刺激的异常反应可能与MDD 症状的发展有关。然而，TAMM 等[31]的一项研究对大样本量的横断面数据进行了分析，未发现杏仁核对负性面容的反应与MDD 症状之间存在显著关联，这对于理解杏仁核功能与情绪调节之间的复杂关系提出了新的挑战。这可能归因于多种因素。例如，之前的大多数研究都是在较年轻的样本中进行的，而这项研究中的样本年龄较大，已有研究证明老年患者的抑郁症状可能在病因上有所不同[32]，因此不能排除杏仁核对负性面容的反应可能与年轻患者的抑郁有关。另外，研究中使用的静态面部表情的刺激方法可能不如动态或个人化的情绪刺激具有触发效果。综上所述，该研究提示我们在未来的研究中需要考虑更多的个体差异和情境因素。值得注意的是，一些研究还通过任务态fMRI 探索了抗抑郁治疗对患者杏仁核功能的影响。YOUNG等[33]对接受选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI）治疗的MDD 患者进行评估后发现，SSRI 响应者的杏仁核对积极刺激的反应增加，对消极刺激的反应减少，这表明SSRI可能通过使杏仁核对情绪刺激的反应正常化而起作用。同样，LOUREIRO 等[34]研究发现，氯胺酮和ECT 治疗也能够调节MDD 患者的杏仁核对积极和消极情绪面部加工的反应。

总体而言，任务态fMRI 研究揭示了MDD 患者杏仁核的异常激活，提示了MDD 患者情绪加工和记忆加工过程中存在偏差。杏仁核的这种过度激活被认为是MDD 的潜在生物标志物。尽管存在一些争议和复杂性，但这些研究为理解杏仁核在情绪调节中的角色提供了新的视角。

2.2 静息态fMRI

与任务态fMRI 不同，静息态fMRI 不需要被试执行特定任务，而是记录被试在安静状态下的大脑活动。静息态fMRI 更关注大脑内部的功能连接和神经网络，常用的研究方法有低频振幅（amplitude of low frequency fluctuations, ALFF）、局部一致性（regional homogeneity, ReHo）和静息态功能连接（resting-state functional connectivity, rsFC）等。

ALFF 值与局部神经活动强弱相关。已有多数研究发现了MDD 患者杏仁核ALFF 值的显著升高[35]。DU 等[36]的研究结果则表明了MDD 患者杏仁核ALFF 值的升高可能与早期生活压力相关。这些研究表明了在MDD 中，杏仁核的神经活动强度存在变化，且提示早期环境因素可能对MDD 发病过程中的神经活动产生影响。随后，为了探究MDD 患者参与情绪调节的脑区的异常活动之间的相关性，EBNEABBASI 等[37]在一项基于7 T 超高场磁共振的研究中发现，MDD 患者杏仁核的ALFF 值升高，而左背外侧前额叶皮层的ALFF 值减弱，分析提示，杏仁核过度反应可能对前额叶皮层的认知控制过程产生反向影响，进而导致调节作用的减弱。这项结果表明，杏仁核与大脑其他涉及情感和认知脑区之间错综复杂的相互作用可能是抑郁症患者情绪调节困难的一部分原因。ReHo 值表示区域脑部活动的连贯性和中心性。谢生辉等[38]研究发现，抑郁组的杏仁核等边缘系统脑区的ReHo 值显著高于健康对照组，这表明MDD 发病的脑神经基础可能与边缘系统皮层下脑功能区的激活相关。rsFC 可以反映静息状态下不同脑区之间联系的强弱。一项基于种子点的静息态fMRI 研究发现，与健康对照组相比，MDD 患者的杏仁核与多个脑区的rsFC 出现异常，其中，MDD 患者的杏仁核与默认模式网络和腹侧注意网络的连通性增强，与躯体运动网络、背侧额顶叶网络和壳核的连通性降低[39]，这些脑区分别在情绪调节、认知和行动中具有重要作用[40-42]。这表明杏仁核的改变与MDD 患者多个方面的功能障碍之间存在关联。既往研究发现，杏仁核的rsFC与MDD患者的症状等因素相关。例如，LI 等[43]的一项研究发现，与不伴有自杀意念的MDD 患者相比，伴有自杀意念的MDD 患者显示出以下特点：左侧杏仁核与左侧内侧额上回、左侧额中回之间的rsFC 增加，并且与左侧顶下小叶、左侧顶上小叶、右侧中央前回等脑区之间的rsFC 减少。这项研究表明，杏仁核与认知相关脑区之间的rsFC 异常可能会导致MDD 患者形成消极的自我认知，并进一步增加其自杀风险。随后，LIU 等[44]发现在氯胺酮治疗后，MDD 患者左侧杏仁核与左侧内侧额上回之间的rsFC 显著增强，且该变化与抑郁症状的改善呈正相关。内侧额上回是内侧前额叶皮层的一部分，内侧前额叶皮层与杏仁核广泛相关，并对其活动施加自上而下的控制。这表明抗抑郁治疗改善抑郁症状的机制可能与其调节杏仁核与其他脑区的rsFC 有关。以上两项研究关于左侧杏仁核与左侧内侧额上回的rsFC 的改变有些矛盾，这可能是因为大脑功能连接性在不同情境下具有不同的功能和意义。内侧额上回与情绪调节密切相关，在伴有自杀意念的MDD 患者中，左侧杏仁核与左侧内侧额上回之间rsFC 的增加可能反映出对负性情绪的过度反应和调节困难。相比之下，氯胺酮治疗后在相同区域观察到的rsFC 增加可能表示一种积极的神经适应或重塑过程。这进一步证明了MDD 和其治疗机制的复杂性，以及未来研究中需要进一步探究的大脑神经网络动态变化。除了对杏仁核整体的研究外，一项以杏仁核亚区为种子点的静息态fMRI 研究发现，MDD 患者杏仁核不同的亚区与其他脑区的rsFC 结果也存在差异，例如杏仁核纹状体过渡区和基底外侧核与眶额叶皮层之间连通性减低，中央内侧核、浅表核与脑干和小脑之间的连通性降低[45]，这项研究表明MDD 患者杏仁核亚区网络中可能存在不同神经生物学变化。

杨宪益、戴乃迭对于《红楼梦》中出现的典故，在具体英译时除了使用常规的直译、意译等翻译方法，还采用了厚重翻译法。

这些研究揭示了MDD 患者脑网络中杏仁核的异常神经活动模式，以及探讨了这些异常是否与情绪调节困难、自杀意念等临床特征相关联。这些研究成果不仅深化了我们对MDD 神经机制的理解，还突出了潜在的治疗靶点。未来的研究可以更深入地了解这些异常对患者行为和认知的影响，并结合高分辨率MRI 对杏仁核的亚区进行更为细化的研究，以更全面地揭示杏仁核的复杂功能。

3 动脉自旋标记

动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）技术无须注射对比剂即可提供定量的脑血流信息，具有较好的重复性，这在对MDD 患者脑区的长期监测或纵向研究中具有显著优势。

当前较多学者认为，MDD 患者存在脑血流量（cerebral blood flow, CBF）的异常[46]。LEAVER 等[47]研究发现，MDD 患者的心理弹性评分与杏仁核CBF呈负相关，特别是与杏仁核基底外侧核的相关性更高。ZHANG等[48]在一项随访研究中发现，有一级亲属患有MDD 的健康年轻人中，右侧杏仁核CBF 升高者更容易患抑郁症。在此之后，SHI等[49]发现接受ECT 治疗后的MDD患者左侧杏仁核的CBF显著降低。这些研究表明，杏仁核CBF的改变在MDD的辅助诊断、发病预测或疗效评估等方面均具有一定价值。

总而言之，MDD 患者的杏仁核区域显示出血流量的异常，这种血流量的改变可能与临床症状相关。并且患者在接受抗抑郁治疗后，其杏仁核区域的血流量可能发生变化。目前，ASL 在分辨率和灵敏度方面较其他成像技术相对较低，未来高分辨率MRI的应用可能使其能够更准确地捕捉到杏仁核血流的细微变化。此外，ASL 与fMRI 的联合研究可能有助于更全面地理解抑郁症患者杏仁核血流异常与MDD之间的关联[50]。

4 磁共振波谱

磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy,MRS）能够非侵入性测量人体组织中特定代谢物的水平，为了解疾病的生物化学变化提供了重要的信息。

谷氨酸（glutamate, Glu）是成熟中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质[51]，越来越多的证据表明，谷氨酸能系统在MDD 的发病机制中起着关键作用[52-53]。SHIRAYAMA 等[54]的一项研究发现，在MDD患者的杏仁核中，Glu 复合物水平显著降低，且MDD患者的Glu 水平与认知相关的轨迹制造测试（trail making test, TMT）得分呈负相关，TMT 得分与受试者的各种认知功能相关，这项研究结果表明MDD 患者Glu 水平的降低与认知功能下降之间存在联系。HENIGSBERG 等[55]对接受稳定剂量抗抑郁药物维持治疗的患者进行分析后发现，预后较好的患者中，杏仁核内含有胆碱复合物（choline-containing compounds,Cho）的化合物的水平显著较高，Cho 减少可能与MDD 相关的少突胶质细胞功能障碍及神经可塑性改变有关[56]，这些研究结果表明杏仁核代谢物水平的变化有望成为评估MDD临床预后的预测因子。

研究杏仁核中的代谢改变有助于我们从分子和细胞水平理解MDD 的神经生物学机制。通过这些研究，我们可以进一步探索MDD 的病理生理基础。但由于杏仁核体积较小且与海马等结构紧密相邻，以及高场磁共振中的场强不均匀性等复杂因素，目前杏仁核的MRS 研究相对较少，未来更先进的MRI技术和更精细的后处理将有望提高MRS在研究杏仁核代谢时的精确度和可靠性。

5 总结与展望

MRI 技术的应用更加深入和全面地揭示了MDD 患者杏仁核在结构、功能和代谢等方面的变化，证明了杏仁核在MDD 病理生理学中的重要性。这些对于杏仁核的研究提供了探索MDD 的生物学基础的新线索。过去多数对杏仁核的研究样本量较小，且受试者不同年龄、病程、疾病亚型等因素对杏仁核的改变也会产生影响，导致异质性较大，为了进一步明确杏仁核在MDD 发病机制中的作用，需要进行更严格的实验设计和更大的样本量。目前的研究已经注意到了杏仁核的亚区的重要性，然而，由于杏仁核体积较小，基于低场强成像技术对杏仁核亚区的研究存在空间分辨率和信噪比的限制，为了更好地了解杏仁核亚区在MDD 中的改变，未来的研究可以使用超高场强成像技术来分析不同亚区的变化，并探究其与MDD 特定症状表现之间的关联。此外，多模态MRI 的联合应用提供的信息具有更全面、综合、互补的优势，这种研究方法也增强了成像结果的可信度，未来可以结合新兴的成像方法如化学交换饱和转移（chemical exchange saturation transfer,CEST）等[57]进行深入研究。总而言之，MRI 技术在MDD 患者杏仁核中的研究中具有广阔前景，有望为MDD 的早期诊断、疾病监测和疗效评估提供更多的信息。当然，杏仁核只是大脑复杂情绪网络中的一部分。未来的研究需要更广泛地考虑其他关键脑区，更全面地评估这些脑区在脑网络中的交互作用，例如大脑的默认模式网络、中央执行网络等，并探索它们如何在MDD 中协同作用。通过这种多方位的视角，我们不仅可以更全面地理解MDD 的神经基础，还能推动更有效治疗方法的发展。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：李祥林设计本研究的方案，对稿件重要内容进行了修改，获得了国家自然科学基金项目、山东省自然科学基金项目和山东省重点研发计划项目的资助；刘宇威起草和撰写稿件，获取、分析和解释本研究的数据；夏淑媛、任庆发、徐东昊、宁洪宇获取、分析或解释本研究的数据，对稿件重要内容进行了修改；全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。