基于扩散磁共振成像的脑组织微结构成像在脑肿瘤诊疗中的应用

胡芷瑄，毛椿平，王梦珠，严序，毛家骥，沈君*

作者单位 1.中山大学孙逸仙纪念医院放射科，广州 510120；2.西门子医疗系统有限公司磁共振科研市场部，上海 201318

0 引言

扩散MRI（diffusion MRI, dMRI）是基于人体内不同组织及其在病理生理情况下水分子扩散程度和方向的改变来产生信号对比获取MR 图像，在脑肿瘤、脑梗死、脑损伤及脱髓鞘病变等疾病的诊疗方面具有重要的临床应用价值[1]。基于dMRI的脑组织微结构成像需要采用扩散序列采集dMRI信号，再通过拟合物理模型将脑组织微观结构特征、随时间变化的水分子扩散模式与体素级dMRI信号相互联系，最终实现对诸如神经轴突直径、密度和方向等脑组织微结构的在体评估[2]。因此，基于dMRI的脑组织微结构成像技术与MR信号采集技术及所采用的拟合模型密切相关。随着MRI序列和数据解析方法的发展以及硬件的升级，越来越多的dMRI技术被不断提出，如体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion, IVIM）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）、平均表观传播MRI（mean apparent propagator MRI, MAP-MRI）、轴突定向扩散和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）、扩散谱成像（diffusion spectrum imaging, DSI）、分数微积分（fractional order calculus, FROC）、连续时间随机游走（continuous-time random walk, CTRW）、基于受限扩散谱编译的微结构参数成像（imaging microstructural parameters using limited spectrally edited diffusion,IMPULSED）及多维度扩散成像（multidimensional diffusion, MDD）等，这些dMRI 技术助推了脑组织微结构成像的蓬勃发展[3]。脑肿瘤包括原发性与继发性脑肿瘤两大类，是严重危害人类健康的重大疾病，且近年来的整体发病率呈上升态势[4]。基于dMRI的脑组织微结构成像对中枢神经系统肿瘤进行早期诊断、鉴别诊断、分级评估、分子分型、疗效评估和预后预测等具有重要临床意义。因此，本综述从信号采集和模型拟合两个角度阐述基于dMRI 的脑组织微结构成像技术的发展概况，以期为脑肿瘤的早期诊断、鉴别诊断、肿瘤分级、分子分型以及预后预测提供有力依据。

1 基于dMRI的脑组织微结构成像的发展概况

1.1 信号采集

dMRI 能够在微米尺度上对水分子的位移信息进行编码。因此，dMRI 信号是一种极好地探测人体组织微观结构的探针，不断发展更新的MR扩散编码技术实现了dMRI在脑组织微结构探测的广泛应用。扩散编码技术的主要参数包括扩散敏感梯度方向和扩散敏感因子b值，前者能够提供水分子扩散的方向信息，后者代表水分子扩散过程对梯度磁场的敏感程度，即表征dMRI信号对扩散的加权程度。随着扩散编码序列的发展，基于脑组织微结构成像技术在检测白质纤维完整性、神经突密度与直径、神经纤维几何结构及空间走行方面逐步深入。目前常用的几种扩散编码包括单扩散编码（single diffusion encoding, SDE）、双扩散编码（double diffusion encoding, DDE）、振荡扩散编码（oscillating diffusion encoding, ODE）及多维度扩散编码（multidimensional diffusion encoding, MDE）。

SDE 在dMRI技术中应用最为广泛，它采用一对扩散敏感脉冲梯度来分别编码和解码自旋的位置，从而获得扩散加权[2]，通常由脉冲梯度自旋回波（pulsed-gradient spin-echo, PGSE）序列实现，可用于DTI 测量白质纤维束的密度及走行。更先进的白质纤维束成像技术如高角分辨率扩散成像（high angular resolution diffusion imaging, HARDI）[5]，也是基于SDE。为了提高对微观结构变化探测的灵敏度，采用多对脉冲场梯度的DDE 被提出，与传统的SDE 不同，DDE 由一个混合时间分隔的两对SDE 组成[6]，其中每对在某个方向上进行测量，以使MR信号对扩散过程的高阶矩敏感，通常以双脉冲场梯度自旋回波（double-pulsed field gradient spin echo,DPFGSE）序列实现。DDE通过设置不同的参数可以通过五个方面来表征脑组织微观结构特征：（1）改变两个SDE 的相对梯度方向，以量化微观各向异性；（2）利用平行梯度和可变的混合时间来测量隔室间交换率；（3）采用平行/反平行梯度和短混合时间改变流量补偿的程度，以提高对血容量的估计；（4）使用平行/反平行梯度和短混合时间来估计隔室的大小；（5）通过注意扩散衍射模式的保留来确定非均匀介质中的孔隙大小和形状分布。目前，基于SDE 和DDE 的dMRI 技术主要包括DWI、IVIM、DTI、HARDI、DKI、DSI和MAP-MRI等。

除了改变扩散敏感脉冲梯度的数量和方向外，新型的扩散编码技术ODE 及MDE 通过使用非脉冲的时变梯度实现了更精细结构的成像，ODE 将振荡梯度脉冲取代SDE 中的恒定梯度脉冲，通过重复多个脉冲在较短的扩散时间内保持b值，通常以振荡梯度自旋回波（oscillating gradient spin echo sequence,OGSE）序列实现。OGSE 序列通过使用多个频率上的振荡梯度波形沿单个方向探测非常短的扩散时间，提供了更好的组织对比和更小的探测尺度，且对受限扩散具有更好的灵敏度，能够量化轴突直径[7-8]。与标准的PGSE 相比，ODE 在b 值较低时具有更好的角度分辨率。振荡波形可以遵循平滑的正弦/余弦函数、方波以及不规则方波，当以高频执行时，具有平滑或方形的规则振荡波形的ODE能够提供较短的编码时间[9]，而不规则振荡波形的ODE可实现各向同性扩散编码[10]。目前基于ODE 的dMRI 技术主要为IMPULSED。IMPULSED 包含一组扩散加权成像序列，每个序列使用不同的扩散时间，扩散时间范围使dMRI 图像对人体组织中细胞大小的变化高度敏感，并且可以从中导出多种用于反映肿瘤微环境的特征性微结构定量参数，包括细胞大小、细胞密度、细胞内体积分数及细胞外扩散系数[11]。MDE 是最近提出的多维扩散编码框架，该框架将扩散编码从向量值扩展到张量值。传统的dMRI 通过一对脉冲梯度对扩散进行编码，只能生成线性b 张量，张量值编码使用的梯度在图像读出之前对多个方向的扩散进行编码从而能够控制b张量的形状。将获得的dMRI数据与一种以上b张量形状相结合，可用于区分微观各向异性和各向同性异质性。目前，常用的张量编码主要使用连续梯度波形来实现线性张量编码（linear tensor encoding, LTE）、平面张量编码（planar tensor encoding, PTE）和球形张量编码（spherical tensor encoding, STE），这些波形通过对最小的回波时间进行优化从而增强信噪比[12-13]。基于MDE 的dMRI 技术主要包括扩散方差分解（diffusional variance decomposition, DIVIDE）与MDD。DIVIDE可以探测与方向一致性无关的微观扩散各向异性，它捕获了由微观各向异性和非均匀各向同性扩散率引起的平均扩散率和扩散方差（或峰度）。MDD 在一次采集中测量扩散张量的轨迹，并通过其定量参数（如微环境形状测量及微观各向异性分数）来分别反映组织内微结构的形状特点和位置特征[14-15]。

基于ODE 的IMPULSED 技术通过不同的时间依赖性特征参数，探测不同长度尺度上的细胞微观结构，对细胞直径的变化高度敏感，能够反映不同组织微环境。而基于MDE 的DIVIDE 与MDD 技术通过将dMRI 数据与多个b 张量的形状相结合，实现分离组织微观各向异性和异质性。因此，基于dMRI信号采集的新型编码扩散技术，对中枢神经系统肿瘤进行鉴别诊断、分期和疗效评估具有重要临床意义。

1.2 模型拟合

1.2.1 信号模型

信号模型使用依赖于扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）与MRI信号的数学近似来提取关于组织微观结构的信息，如扩散异质性指数、扩散系数的分布和峰度等。因此，它们适用于任何组织类型，但估计的参数缺乏特异性。目前，大多数基于信号模型的dMRI技术已应用于临床工作中。

DWI 是一种单指数模型，假设水分子扩散位移服从高斯分布，其表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）可以近似一个体素内的平均扩散过程[16]。ADC 的大小与b 值大小有关，一般需要两个b值（例如0 和1000 s/mm2）来计算得到ADC 值。常规的DWI尚不能用于脑组织微结构成像的研究。

DTI 是DWI 的简单扩展，假设每个体素内只有一个高斯扩散小室，最常用于评估纤维结构的完整性。DTI 利用扩散张量描述组织内各个方向水分子的扩散运动，具体地，它通过采集一个球体上均匀间隔的多个方向上（≥6个）的扩散信息来描述水分子的三维扩散过程[17]。在宏观和微观水平上，DTI对脑白质结构的微小变化具有高度敏感性，可以提供多个量化指标：（1）轴向扩散系数（axial diffusivity, AD）；（2）径向扩散系数（radial diffusivity, RD）；（3）平均扩散系数（mean diffusivity, MD）；（4）各向异性分数（fractional anisotropy, FA）。由于部分容积效应、路径平均效应和非高斯扩散等因素影响，DTI对脑组织微结构变化的描述缺乏特异性，也无法描述水分子在交叉或扇形纤维中的扩散。

DKI 在反映脑组织异质性及微结构变化方面比DTI 更具敏感性和特异性[18]。DKI 结合DTI 的扩散张量和三维四阶峰度张量来描述水分子的非高斯扩散过程，它提供了两个主要参数：扩散系数（类似于ADC）和描述水分子位移与高斯分布偏差的无量纲峰度K。DKI 的定量参数——平均扩散峰度（mean kurtosis, MK）常用于反映组织微结构的复杂程度。

与DTI 和DKI 反映组织内部水分子扩散运动的方式不同，SEM假设体素内扩散系数是连续分布而不是简单的几种成分。SEM 的经验参数α 可以解释水分子在非均匀介质中扩散的非高斯性，α 值接近1 表示组织结构越均质，α 值接近0 则表示组织结构越复杂；分布扩散系数（distributed diffusion coefficient,DDC）则代表体素内的平均扩散率[18]。CTRW模型减少了SEM 的经验性质，它认为组织中的水分子运动在空间和时间上均存在异质性[19]，空间异质性直接反映组织结构的复杂性，而时间异质性则反映水分子在复杂组织结构中扩散时被“捕获”或“释放”的可能性，因此，时空扩散异质性能够反映潜在的组织结构异质性。在CTRW 模型中，除了扩散系数D 外，时空扩散异质性由α 和β 两个参数来描述，在均匀介质中的α 和β 均等于1，而随着组织异质性增加，α 和β 逐渐减小。FROC模型是对CTRW 模型的简化，它只考虑空间异质性。FROC 模型引入了三个参数：μ、β 和D，其中μ 为空间参数，β 为空间分数导数，D 为扩散系数，它通过求解至少5 个b 值来反解方程后得到这些参数[20]。在临床应用中，FROC 和CTRW 模型都需要相对较高的b值（≥3 000 s/mm2）。

HARDI 采用球形谐波数学模型，利用方向分布函数（orientation distribution function, ODF）来描述在每个像素中水分子扩散的方向分布，主要用于描绘脑白质的神经纤维束的方向和结构。HARDI的主要优势在于通过在更多个方向（＞45个）采集扩散信息，能够更好地描绘复杂的脑白质纤维交叉区域[21]。

DSI 可以进一步精确显示复杂的纤维束和精细的脑白质结构。DSI 是基于多b 值、多方向的q 空间成像技术，除了应用频率编码梯度实现的传统“K-space”数据，增加了由扩散编码梯度采集的q 空间信息，且通过计算扩散ODF来得到扩散信号和氢质子位移之间的关系重建参数图[22]。DSI的定量参数主要包括定量各向异性（quantitative anisotropy, QA）、广义分数各向异性（general fractional anisotropy, GFA）和各向同性扩散分量（isotropic diffusion component,ISO）[23]。随着MR 扫描加速技术的发展，DSI 的扫描时间大大缩短，同时利用专业后处理软件可以拟合出其他dMRI 技术（如DWI、DTI 和DKI 等）的定量参数[24]。基于DSI的MAP-MRI不对扩散性质进行任何假设，而是直接测量水分子运动的扩散概率密度函数[25]。MAP-MRI 的参数包括返回原点的概率（return to origin probability, RTOP）、返回轴的概率（return to axis probability, RTAP）、返回平面的概率（return to plane probability, RTPP）、均方位移（mean squared displacement, MSD）和信号方差（q-space inverse variance, QIV），这些参数对扩散受限和组织成分的变化十分敏感，能够反映脑白质微结构特征。

1.2.2 隔室模型

为了能够更有效、更精细地区分脑组织成分以实现脑组织微结构成像，隔室模型将一个体素中的扩散信号视为来自几个隔室的贡献总和，每个隔室都对应不同的结构或细胞成分，各自的扩散模式不同。原理上，基于隔室模型的dMRI技术首先通过改变扩散编码梯度的强度、方向和时间采集扩散信号；然后基于不同脑组织微结构（如轴突内、外空间）建立简单、理想化的几何模型（如圆柱体、球体或椭球体等）的先验假设，或基于扩散特性将每个体素划分成多个隔室；最后，在亚体素水平上将扩散模型参数与生物相关的微观结构联系起来。每种基于隔室模型的dMRI技术都有不同的假设和复杂度，随着脑组织微结构成像的逐步发展，不断有新的隔室模型被提出，以下对常用的且用于脑组织微结构研究的隔室间模型进行简介。

IVIM 假设组织中存在两种不同的扩散运动：一种由红细胞伪随机运动引起，另一种由水分子布朗运动引起。IVIM 提供了三个参数：（1）D 代表扩散系数；（2）D*代表微血管系统或灌注过程中的水分子的扩散系数；（3）f 代表单个体素内微血管信号的占比，它们对评估组织的血液灌注和微循环状态具有重要意义[13]。

STANISZ 等[26]提出了第一个模拟神经组织的微观结构的隔室模型，该模型假设水分子在神经胶质细胞内、轴突内及细胞外空间中以不同模式扩散，旨在估计每个隔室的体积分数、细胞空间大小以及细胞内外的水交换率。随后陆续出现的球棍模型[27]、阻碍与限制复合扩散模型（composite hindered and restricted model of diffusion, CHARMED）[28]、AxCaliber模型[29]、ActiveAx 模型[30]、白质束完整性（white matter tract integrity, WMTI）模型[31]、双隔室模型[32]和多室球面平均数技术（multi-compartment spherical mean technique, MC-SMT）[33]在理论上可以用来评估纤维束的密度和方向、反映神经突起密度与方向变化以及、反映神经突取向变异性和鉴定脑组织损伤。

ZHANG 等[34]于2012 年提出了三室组织模型——NODDI，它将组织划分为神经突内、神经突外（含神经胶质细胞和胞体等）和脑脊液三个隔室。NODDI可以产生反映神经密度的轴突内部体积分数（intra-cellular volume fraction, ICVF）、量化轴突方向变化和程度的方向离散度（orientation dispersion index,ODI）和各向同性体积分数（isotropic volume fraction,ISOVF）的定量扩散参数。VERDICT 模型则包含血管、细胞外血管间隙（extracellular-extravascular space,EES）和细胞内三部分[35]，用于量化与组织微观结构相关的多隔室参数，每一个参数模型都描述了一个单独的水分子扩散信号。VERDICT 可以产生包括ICVF，细胞外体积分数（extra-cellular volume fraction,ECVF）和血管体积分数（vascular volume fraction,VVF）等参数，以量化和绘制肿瘤在体内的微观组织学特征。

作为多个各向异性和各向同性扩散张量的线性组合，扩散基谱成像（diffusion basis spectrum imaging,DBSI）描述扩散系数中体素内异质性的全范围[36]。DBSI 模型假设轴突内和/或轴突外隔室间没有水分子交换，并将各向同性扩散模式分离，以区分高细胞密度组织内的扩散、血管源性水肿和脑脊液内的非限制性扩散。DBSI可以生成分别代表各向异性张量（表观轴突密度）、受限扩散率（表观细胞数）和各向同性扩散率（脑脊液）的定量参数。最近，由SCHERRER等[37]提出的扩散室成像中各向异性微结构环境的分布（distribution of 3D anisotropic microstructural environments in diffusion compartment imaging,DIAMOND）模型，类似于DBSI，通过连续分布的扩散张量分解体素内的组织隔室，以更好地捕捉亚体素内扩散率的多维特征以及在复杂的微观结构环境中的组织异质性。

基于隔室模型的dMRI 技术虽然能够对水分子的特异性扩散行为进行区分，但仍不可避免地存在一些局限性：（1）模型假设过于简单化和理想化，不能精确反映组织结构的真实形态和细节；（2）扩散数据采集的时间过长或所需的b 值较多、较大，应用于临床还需要不断优化；（3）缺乏能够将多种组织特征联系起来同时进行定性与定量分析的模型。

2 基于dMRI的脑组织微结构成像在常见脑肿瘤的应用

2.1 胶质瘤

2.1.1 胶质瘤分级

胶质瘤的准确分级对于患者治疗方案的决策及预后的评估具有重要临床意义。根据第五版世界卫生组织（World Health Organization, WHO）中枢神经系统肿瘤分类将胶质瘤分为Ⅰ～Ⅳ级，其中Ⅰ、Ⅱ级为低级别胶质瘤（low-grade gliomas, LGGs），Ⅲ、Ⅳ级为高级别胶质瘤（high-grade gliomas, HGGs）。HGGs在组织病理上表现为肿瘤细胞密度大、核异型性高、微血管增生和较多坏死，而LGGs 则呈现相反的特点[38]。

在信号模型方面，INOUE 等[39]通过DTI 研究发现LGGs 的FA 值显著低于HGGs（P＜0.001），在HGGs 和LGGs 鉴别诊断方面具有重要临床价值。MOON 等[40]的研究也表明常规DWI 中的ADC 值及DTI中的FA值与胶质瘤分级呈负相关。QIU等[41]通过DKI 研究发现RK 值对HGGs 和LGGs 的鉴别诊断效能很高，AUC 达0.982。QU 等[42]基于SEM 的研究显示，LGGs的α值显著高于HGGs（P＜0.001），该结果符合两者的组织病理特征。ZHANG 等[43]利用多模态MRI对胶质瘤患者进行研究，结果发现DKI中的MK值与胶质瘤的分级呈正相关，而SEM 中的α 值与胶质瘤的分级呈负相关。KARAMAN 等[44]探讨了CTRW 在鉴别Ⅱ级和Ⅳ级胶质瘤中的临床价值，研究结果发现CTRW 的三个定量参数D、α 和β 联合构建的模型的诊断效能最高（AUC=0.900）。SUI 等[45]基于FROC 的研究发现其定量参数D、β 和μ 均可应用于胶质瘤的分级，其中β 的诊断效能（AUC=0.853）优于D 和μ 以及传统DWI的ADC。WANG 等[46]初步探讨了MAP-MRI在胶质瘤分级中的应用价值，研究结果发现，NG、NGAx和NGRad可用于鉴别Ⅱ级和Ⅲ级胶质瘤（AUC=0.823～0.838），而NG、NGAx、NGRad、RTAP、RTOP 和QIV 可用于鉴别Ⅱ级与Ⅳ级胶质瘤（AUC=0.769～0.929）。SUN 等[47]也探讨了MAP-MRI在胶质瘤分级中的价值，研究结果发现Ⅱ级和Ⅲ级胶质瘤的QIV和MD显著高于Ⅳ级胶质瘤（P＜0.05），而Ⅰ级和Ⅲ级胶质瘤的RTAP和RTOP要显著低于Ⅳ级胶质瘤（P＜0.05），其中RTAP 的诊断效能最高。XIE等[48]同时利用DKI和MAP-MRI来研究胶质瘤的分级，结果发现MK、NG 和RTOP 能够用于鉴别LGGs和HGG（AUC=0.819～0.933）。

在隔室模型方面，WANG 等[49]通过IVIM 对胶质瘤患者进行研究，结果发现HGGs 相对于LGGs 具有较低的ADC 值和D 值以及较高的D*值和f 值，表明IVIM 可在术前无创地预测胶质瘤的病理分级。GENÇ 等[50]探讨了NODDI 联合DTI 和DKI 在胶质瘤分级中的诊断价值，研究结果发现，与LGGs 相比，HGGs 中的FA、AK、MK、RK 和ICVF 显著升高（P＜0.001），其中AK的鉴别诊断效能最高（AUC=0.972）。ZACCAGNA 等[51]通过VERDICT 研究胶质瘤的病理分级，研究结果发现，相较于与LGGs，HGGs 的ICVF值较高，而ECVF/VVF 则较小。FIGINI 等[52]也发现HGGs 的ICVF 和VVF 高于LGGs，并随着胶质瘤级别的增加，肿瘤核心的ICVF 会逐渐增高，这种变化趋势符合胶质瘤的组织病理学特征，表明VERDICT具有描绘胶质瘤组织微结构的潜力，可为胶质瘤的分级提供新的影像学标志物。

最近，ZHANG 等[53]基于IMPULSED 技术的最新研究结果发现，其定量参数细胞密度可用于小儿LGGs和HGGs的鉴别诊断，AUC达0.911。LI等[54]通过DIVIDE 的研究结果发现在HGGs 和LGGs 的鉴别诊断中的最佳指标是MKT（AUC=0.866）。

综上，基于信号模型、隔室模型以及新型扩散编码的多种脑组织微结构成像技术已被报道能够用于胶质瘤的分级研究，相应定量扩散参数的鉴别诊断效能表现优异。新型扩散编码技术还能够进一步反映细胞水平的微结构变化，例如，IMPULSED 能够反映独特的微观结构特性（如细胞结构或细胞大小），DIVIDE 则能够提供与肿瘤的组织微观各向异性和异质性有关的定量扩散参数。

2.1.2 胶质瘤分子分型

目前，越来越多的分子标志物，诸如异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）突变、1p/19q共缺失和端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase,TERT）启动子突变等，被证明在评估胶质瘤的分子分型方面发挥着重要作用[53]。因此，在术前通过无创的方式鉴别胶质瘤的分子分型具有重要的临床价值。

在信号模型方面，HUANG 等[55]通过DTI 研究胶质瘤的分子分型，结果发现FA 值对于岛叶LGGs 的IDH 突变和TERT 启动子突变的预测效能最高（AUC=0.750），而MD 在其1p/19q 编码缺失方面的预测效能最高（AUC=0.783）。GAO 等[56]通过多模态MRI 直方图特征研究胶质瘤的IDH 突变和1p/19q 共缺失，结果发现DTI、DKI、NODDI 和MAP-MRI 的扩散参数的直方图特征均具有良好的诊断效能（AUC=0.760～0.880）。SUN 等[47]的一项关于胶质瘤的MAP-MRI 研究也发现IDH-1 突变型胶质瘤的MSD、QIV 和MD 均显著高于IDH-1 野生型胶质瘤（P＜0.05），而IDH-1 突变型胶质瘤的RTAP、RTOP、RTPP和FA 均显著低于IDH-1野生型（P＜0.05）。在隔室模型方面，GU 等[57]通过IVIM 研究胶质瘤时发现IDH1 野生型中的D*显著低于IDH1 突变型（P＜0.05），而IDH1 野生型中D、f 水平显著高于IDH1 突变型（P＜0.05）。ZHAO 等[58]的一项关于胶质瘤的NODDI研究结果发现其定量参数在检测IDH-1突变方面的效能不佳，有待大样本量研究进一步验证。在新型扩散编码技术方面，ZHANG 等[53]基于IMPULSED 的一项最新的研究结果表明，细胞直径对中线胶质瘤患者h3k27 突变的诊断效能最高（AUC=0.918），当细胞直径与细胞外扩散系数联合时，相应诊断效能可进一步提高（AUC=0.929）。LI等[54]通过DIVIDE 研究胶质瘤的分子分型时发现，鉴别IDH 野生型和突变型胶质瘤的最佳扩散参数指标为FA（AUC=0.881）。

综上，基于信号模型和隔室模型的多种dMRI技术能够提供反映组织微结构特征的不同扩散参数，它们在术前无创性预测胶质瘤分子分型方面提供了重要的影像线索，有望成为可靠的影像学指标。

2.1.3 胶质瘤疗效评估

胶质瘤的治疗一般采用手术切除并结合放化疗的综合治疗方案，然而HGGs 患者的预后常常不理想，这可能与HGGs 的高度时空异质性有关[59]。因此，在胶质瘤患者的术前诊断和后续治疗过程中，通过影像学标志物来表征胶质瘤的异质性有望实现对HGGs 患者的个性化精准诊疗从而改善患者的预后。

在信号模型方面，JIN 等[60]对胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）患者在不同复发时间点和治疗后的DTI 进行回顾性研究，结果发现FA 和神经突密度指数（neurite density index, NDI）会随时间发生显著变化，GBM 复发前2 个月的FA 和NDI 比GBM 复发放疗后1 个月分别低11.2%和6.4%（P＜0.05），这表明通过DTI 检测脑微结构变化和神经元密度丢失可能预测GBM 的复发。常规的MRI 难以鉴别胶质瘤接受放化疗后的假性进展和复发，而SHI 等[61]基于DKI 的研究结果表明相对MK 可用于鉴别HGGs 假性进展和复发。WU 等[62]进一步对比了DKI 和DTI在HGGs复发和假性进展中的诊断效能，研究结果发现DKI 中的相对MK（AUC=0.914）在鉴别HGGs 复发和HGGs 假性进展的诊断效能要高于DTI 中的相对MD（AUC=0.760），可作为鉴别HGGs 复发和假性进展的强有力工具。DANG等[63]的一项关于GBM的DKI研究结果还表明MK 和MD 有助于鉴别GBM 复发和放疗损伤。LIAO 等[64]对比了SEM、双指数模型和单指数模型在鉴别GBM 接受放化疗后假性进展和复发中的诊断效能，研究结果表明SEM 中的α 是预测GBM 患者肿瘤进展效能最高（AUC=0.940）的定量扩散参数。FRIEDRICH 等[65]通过HARDI 研究胶质瘤患者在手术切除后因接受放疗或肿瘤复发导致的脑微结构变化，结果显示胶质瘤患者接受放疗后局部脑白质的纤维密度降低，并与患者的神经系统状况评分相关，表明HARDI 可以监测胶质瘤对白质纤维束微结构的破坏以及评价治疗反应。JIANG等[66]采用IMPULSED 评估大鼠9L 颅内原位胶质瘤在接受放疗前后的变化，结果发现胶质瘤接受放疗后的平均细胞大小较接受放疗前显著减小（P＜0.005），推测可能与胶质瘤接受放疗后细胞萎缩和凋亡小体形成等脑微结构变化有关。

在隔室模型方面，JABEHDAR 等[67]的一项关于GBM 的IVIM 研究结果发现ADC和f能够预测GBM在化疗期间的早期进展。ONISHI 等[68]通过NODDI对接受替莫唑胺治疗的大鼠胶质瘤模型进行研究，结果发现，与HE 染色相比，ICVF 显示胶质瘤的微观结构的效果最好（AUC=0.544），并能够用于评估不同替莫唑胺剂量治疗效果的差异（P＜0.001）。ROBERTS 等[69]通过VERDICT 评估替莫唑胺治疗胶质瘤的疗效，研究结果发现，与ADC相比，ICVF能够更早检测到小鼠胶质瘤模型接受替莫唑胺治疗后的细胞大小的变化，说明VERDICT 可以用于胶质瘤的早期治疗监测。HAN 等[70]还通过DBSI 评估HGG 患者接受放化疗后的肿瘤进展和疗效，研究结果发现在新发的或较前增大的强化区域内受阻分数变化与治疗后的肿瘤真性进展和评估治疗效果有关，常规MRI 与DBSI 联合还可以提前7.7 周识别肿瘤进展或治疗反应。

综上，具有反映脑组织微结构变化（纤维束密度、结构完整性和受阻分数等）的dMRI 技术，如DTI、DKI、SEM、HARDI、IMPULSED、IVIM、NODDI、VERDICT和DBSI，在检测GBM复发、真性进展和放化疗早期疗效监测和整体疗效评估方面都具有重要的临床价值。

2.2 脑转移瘤

2.2.1 脑转移瘤鉴别诊断

脑转移瘤（brain metastases, BrMs）是颅内最常见的继发性恶性肿瘤，也是导致癌症患者治疗失败和死亡的重要原因。孤立性BrMs和HGGs的鉴别诊断是临床上重点关注的问题。

KAMIMURA 等[71]通过基于50 Hz 的OGSE 序列和传统PGSE 序列的两种dMRI 技术来鉴别GBM 和BrMs，研究结果发现BrMs 的平均ADC 变化值（ADC50Hz-ADC0Hz）和相对ADC 变化值[（ADC50Hz-ADC0Hz）/ADC0Hz]均显著高于GBM（P＜0.01）。研究发现，与其他肿瘤如黑色素瘤、乳腺癌等来源的BrMs 相比，小细胞肺癌来源的BrMs 的ADC 值通常较低[72]。HOLLY 等[73]通过DTI 对HGGs 和BrMs 的鉴别进行研究，结果表明HGGs 中的MD 值和FA 值明显高于BrMs（P＜0.05），HGGs的瘤内纤维束数目和瘤周纤维束密度也明显高于BrMs（P＜0.05）。WANG 等[74]通过MAP-MRI 鉴别HGGs 和BrMs，研究结果表明MSD、RTAP、RTOP 和RTPP 在GBM 和BrMs 间具有差异性（P＜0.05）。QI 等[75]通过NODDI 评估瘤内及瘤周水肿区的水分子扩散情况来鉴别GBM和BrMs，研究结果表明ODI和ICVF的单一模型或联合模型的诊断效能为一般至优良（AUC=0.741～0.942）。MAO 等[24]通过DSI鉴别HGGs和BrMs，研究结果发现DSI衍生出的Viso的诊断效能最高（AUC=0.871）。NILSSON等[13]通过DIVIDE 研究颅内肿瘤的微观各向异性和组织异质性，结果发现BrMs 的MKI显著高于GBM（P＜0.001），与病理结果相符。该研究表明DIVIDE中反映组织异质性的定量参数可以用于区分BrMs和GBM。MDD 在前列腺癌、乳腺癌中已有初步应用，研究结果发现其定量参数能够描绘前列腺癌与乳腺癌组织的微观结构特征[76-77]，然而，MDD 目前在脑肿瘤中的应用尚无报道。

综上，多种反映脑组织微结构的dMRI技术可用于鉴别BrMs 和HGGs，并表现出良好的鉴别诊断效能，为临床上患者治疗决策的制订提供了重要的线索。

2.2.2 脑转移瘤的疗效评估与预后预测

BrMs 患者的治疗方案包括放疗、化疗、手术切除、靶向治疗及免疫治疗，但患者的总生存期一般不超过15个月。早期、准确评估BrMs的疗效和预测预后具有重要的临床意义。

HUA 等[78]的研究表明DTI 可评估BrMs 对神经纤维束及神经系统功能的影响，为手术切除提供依据。BENZAKOUN 等[79]的研究显示DTI 能够显示手术后残留或复发的脑转移灶，为术后监测提供影像学支持，DTI 显示的结构连接变化也能用于判断术后神经系统功能修复。SHAH 等[80]基于IVIM 的研究发现，与病情稳定、部分缓解或完全缓解的BrMs相比，进展性BrMs 的f 值显著升高，提示IVIM 可用于监测BrMs 治疗后的反应。综上，DTI 与IVIM 能够用于BrMs 疗效评估及预后预测，其他的反映脑组织微结构的dMRI 技术有待在该领域进一步深入研究。

2.2.3 脑膜瘤

脑膜瘤占所有脑肿瘤的30%以上，是最常见的颅内良性肿瘤[81]。根据第五版WHO 中枢神经系统肿瘤分类将脑膜瘤分为Ⅰ～Ⅲ级，高级别的脑膜瘤及相应的组织学亚型常提示不良预后。准确的术前分级以及病理亚型预测对于脑膜瘤治疗方案的制订及预后预测具有重要临床意义。

BRABEC等[82]通过基于球形和线性b 张量的dMRI 技术对Ⅰ级和Ⅱ级脑膜瘤患者进行研究，结果发现较高的MKA和较低的MKI能够鉴别砂砾型脑膜瘤与其他类型的脑膜瘤。HAN 等[83]发现平均ADC值和常规MRI 特征的联合模型鉴别非典型脑膜瘤与间变型脑膜瘤的诊断效能最高（AUC=0.918）。ASLAN 等[84]也发现基于DTI 的ADCmin、RD 和FA 的组合模型鉴别低级别脑膜瘤和高级别脑膜瘤的诊断效能最高（AUC=0.960）。CHEN 等[85]通过DKI 的直方图术前无创预测脑膜瘤分级和组织学亚型（10 种），研究结果发现高级别脑膜瘤中的基于MD和MK的多个特征显著高于低级别脑膜瘤（P＜0.05），并可鉴别多达7 组不同类型脑膜瘤，其中以基于MK的第90 百分位数特征的鉴别诊断效能最高（AUC=0.870）。BOHARA 等[86]通过IVIM 研究脑膜瘤的分级，结果发现高级别脑膜瘤的D 值（P＜0.004～0.032）和f 值（P＜0.005～0.024）显著高于低级别脑膜瘤。SHE 等[87]比较分析了DTI、DKI、MAP 和NODDI 的直方图特征在预测脑膜瘤分级和与Ki-67 的相关性，研究结果发现低级别脑膜瘤中的基于DKI_AK、MAP_RTPP、NODDI_ICVF 等定量扩散参数的特征值显著低于高级别脑膜瘤（P＜0.0001），而低级别脑膜瘤中的基于DTI_MD 的特征值显著高于高级别脑膜瘤（P＜0.001）。以上研究表明，基于dMRI 的脑组织微结构成像技术能够在脑膜瘤分级及亚型分型中发挥重要作用。另外，FRANCONERI 等[88]还通过联合IVIM 和DWI 对接受质子治疗的脑膜瘤患者进行研究，结果发现IVIM 中的D 值和DWI 中的ADC 值在治疗后逐渐增加，IVIM 中的D*值则逐渐下降。因此，除了研究脑膜瘤分级及亚型分型之外，基于脑微结构成像的dMRI 技术也可用于评估脑膜瘤患者的治疗效果。目前，基于dMRI的脑微结构成像在脑膜瘤中研究仍不够深入，主要集中于分析脑膜瘤组织扩散特征，未来的研究可以尝试利用更多新型的脑组织微结构成像技术来分析脑膜瘤本身（细胞直径、大小）邻近脑组织的微结构变化（如纤维束密度、方向），以期为临床治疗方案的决策提供更多影像线索。

3 总结与展望

基于dMRI 技术的脑组织微结构成像经过多年的发展，从扩散编码技术的改进和创新到层出不穷的信号模型以及隔室模型的推出，为揭示脑部包括白质纤维束的几何形态和空间分布，神经轴突的直径、密度和方向，微环境中细胞的形态、直径、密度，以及微血管灌注在内的多种微观特征提供了无创性手段，在脑部疾病中具有巨大的应用潜力。目前，MR新型扩散编码技术逐渐实现了dMRI在脑组织微结构探测的广泛应用。基于ODE 的IMPULSED 技术对脑组织的细胞直径变化高度敏感，通过采集不同的时间依赖性特征数据，探测细胞尺度信息，能够反映肿瘤组织学和分子亚型表现出独特的细胞微观结构特性。而基于MDE 的DIVIDE 与MDD 技术通过结合dMRI 数据与多个b 张量的形状，实现了分离组织微观各向异性和肿瘤异质性。基于信号模型的dMRI 技术如CTRW、FROC、MAP-MRI 等，已大多数应用于临床工作中，适用疾病范围广泛但其定量参数缺乏特异性。新型隔室模型，包括NODDI 和VERDICT 等，基于不同脑组织微结构建立物理模型，对不同组织内的水分子信号进行区分和定量，并将扩散模型参数与人体组织类型联系起来。上述所有dMRI技术均已初步应用于胶质瘤的分级、分子分型和治疗评估等方面，未来有待深入探索并比较各种新型脑组织微结构成像技术在更多脑肿瘤的鉴别诊断、组织分型、分子分型、疗效评估和预后预测方面的应用价值，从微观形态学角度，更全面地揭示脑肿瘤中的不同成分构成及其分布特征，为临床上脑肿瘤的精准诊断、治疗方案的制订和预后预测提供关键影像学指标。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：沈君设计本研究的方案，对稿件重要内容进行了修改，获得了国家重点研发计划项目的资助；胡芷瑄起草和撰写稿件，获取、分析或解释本研究的文献；毛椿平、王梦珠、严序、毛家骥获取、分析或解释本研究的文献，对稿件重要内容进行了修改；全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。