基于多模态磁共振成像探讨针刺治疗卒中后失语症的研究进展

李飞跃，孙道东，宋蝴蝶，王锦，张丹妮，李升，袁爱红

作者单位 1.安徽中医药大学第一临床医学院，合肥 230000；2.安徽中医药大学第二附属医院放射科，合肥 230001；3.安徽中医药大学第一附属医院针灸康复二科，合肥 230000

0 引言

卒中后失语症（post-stroke aphasia, PSA），是指因脑血管或言语中枢神经紊乱引起的后天性语言功能障碍，包括自发言语、重复、命名、听觉理解、阅读和书写障碍[1-2]。根据流行病学研究显示，其发生率可高达21%～38%[3-4]，是脑卒中后最具破坏性的后遗症之一，严重影响患者的社会参与度和生活质量，并增加其住院时间和死亡率等，给家庭和社会造成沉重的压力和经济负担[5-6]。相关研究表明[7]，针刺治疗PSA 的疗效显著并且没有副作用，已成为治疗PSA的重要手段，然而，由于缺乏客观证据，部分学者对其临床疗效持质疑态度。针刺治疗PSA 的中枢恢复机制仍在探索之中，目前认为语言障碍与一组脑区受损有关，包括颞上回、颞中回、额下回、额中回、角回、边缘上回和辅助运动区，也受到与其远隔脑区连接功能障碍的影响，其恢复机制可能与大脑网络重塑、功能重组有关[8]。因此，全面地剖析针刺治疗PSA 的恢复机制将为临床疗效提供更有力证据，有助于针刺疗法更好地推广应用于临床。现代影像学技术的不断发展为进一步探索PSA 的中枢效应机制提供了新途径。

MRI是神经系统诊断的首选影像方法，具有分辨率高、无电离辐射、无创、可重复等诸多优势，已被众多学者应用于PSA中枢效应机制研究[9-10]。依据成像原理不同，可分为功能MRI（functional MRI, fMRI）、弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、结构性MRI（structural MRI, sMRI）、磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy, MRS）等[11-13]，可以通过多序列、多参数对脑实质、脑血管、脑代谢情况进行综合研究，准确反映PSA 患者的病理生理状态，为揭示针刺治疗PSA 的机制提供了一种可视化的途径[14]。本文针对多模态MRI 在针刺治疗PSA 的应用价值及最新研究进展进行阐述，重点从脑功能、脑结构及脑代谢等多个角度对其进行总结，以探讨针刺治疗对PSA中枢效应机制的影响，有助于为PSA针刺治疗以及治疗后评估提供技术支持。

1 PSA患者fMRI研究

fMRI是利用磁共振检测神经元活动时的血流动力学改变并进行造影以观察脑部神经活动状态的一项技术，也是目前最广泛用于观察研究针刺干预中枢神经系统疾病恢复机制的影像学技术[15]。其特点是能够根据PSA 患者脑部激活区域血流动力学变化反映大脑活动，是神经病学领域中绘制神经可塑性的核心技术。包括静息态功能MRI（resting-state fMRI, rs-fMRI）和任务态fMRI（task-state fMRI, ts-fMRI）。

1.1 rs-fMRI

rs-fMRI是受试者在平躺、意识清醒、无任何思维活动条件下，通过测量血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent, BOLD）信号的低频（0.01～0.08 Hz）波动反映脑组织自发功能活动的改变[16]。rs-fMRI分析形式多样，其中局部一致性（regional homogeneity,ReHo）、功能连接（functional connectivity, FC）、独立成分分析法（independent component analysis, ICA）常用于研究针刺治疗PSA的潜在中枢机制。

ReHo 为rs-fMRI 重要的一种分析方法，其用于反映给定体素与邻近体素区域活动步调的一致性。ReHo 值增高，说明局部脑区神经元自发活动的一致性升高，反之则表明神经元活动的一致性降低。相关研究表明，降低非优势半球镜像区兴奋性是PSA言语功能障碍恢复的机制之一[17]。李舜等[14]使用舌三针对Broca 失语患者针刺治疗1 个月后，发现与对照组相比针刺组左侧大脑皮层Broca 功能区的激活面积明显增大，而右侧半球镜像区出现负激活，说明针刺可通过增加Broca 功能区的激活而促进言语功能恢复。储著红[18]对PSA 患者进行4 周醒脑开喑针刺法结合言语训练治疗后发现患者左侧额中回、额下回后部、左侧颞上回ReHo 升高，右侧额下回后部、颞上回及颞中回等相关脑区ReHo 降低，推测针刺治疗PSA 的机制可能是通过调节患者左右大脑言语区功能的状态平衡，从而改善语言功能。

FC用于揭示在解剖水平上分离的脑区域之间的功能信息通信。语言的形成依赖于皮质及皮质下结构等多个脑区组成的语言功能网络，当这些语言中心的重要神经网络损伤时就会导致网络节点之间的FC丢失，从而发生语言功能障碍[19]。LI等[20]通过总结针刺治疗PSA的神经影像学机制研究，发现针刺的作用机制可能与语言相关脑区，如左侧颞下回、缘上回、额中回和额下回的Broca区和Wernicke区周围脑区的激活和功能连接有关，通过重建双侧半球兴奋性的平衡能力及新的重组功能网络，从而恢复受损的语言功能。

ICA是一种数据驱动的多变量技术，通过这种技术，BOLD信号在空间和时间上的变化被分离成独立的“成分”，可以直观地反映大脑各个功能相关的网络及其之间的关系，通过功能连接分析可以预测PSA 严重程度、康复程度[21]。李晓琳[22]发现“益髓醒神”针刺组治疗后在左侧的额顶网络（FNP）、默认网络（DMN）、背侧注意网络（DAN）、腹侧注意网络（VAN）及感觉运动网络（SMN）之间的功能连接较非经非穴针刺组连接增强；而额顶网络、默认模式网络等是语言-认知相关的神经网络，推测针刺治疗可以促进左侧主要脑功能网络（包括FPN、DMN、DAN、VAN 及SMN）间连接增强，这些脑功能网络的激活在一定程度上促进了语言功能的恢复。

也有研究基于经典双流语言模型[20,23-24]，利用rs-fMRI 发现左脑损伤的PSA 患者双流模型网络内连接强度的上升、双流模型网络与对侧脑区连接强度的下降。使用“益髓醒神”针刺法治疗1个月后，双流模型网络内的左侧颞下回与网络外的右侧额中回连接强度上升，在总体属性上表现为平均路径长度和介数中心性（between centrality, BC）上升，在网络节点的属性上左额中回后部的BC 上升。推测这些网络内连接强度的变化可能是针刺导致PSA 患者脑功能发生重塑的表现。

1.2 ts-fMRI

除rs-fMRI外，还有一些针刺治疗PSA的ts-fMRI研究，通过针刺特定的穴位，观察针刺前后患者健侧及患侧大脑皮层言语区某些部位神经活动和信号的激活变化，实时获得针刺激活或抑制的脑区，揭示相应的脑功能改变[25]。CHANG 等[26]基于ts-fMRI 发现经电针治疗后双侧大脑半球激活区主要以左侧大脑半球参与语言感知（左额上回）、语义理解和表达（左额下回三角部）的感兴趣区（region of interest, ROI）激活升高为主。LIU 等[27]通过ts-fMRI 研究发现针刺左侧通里穴可引起右侧额中回少量激活，而针刺右侧通里穴可激活双侧语言相关脑区，如左侧颞叶、左侧额下回三角区和岛盖、左侧颞中回、右侧颞上级回、右侧颞中回、右侧额下回岛盖、右侧额中回和双侧中央罗兰岛盖。LI 等[28]通过观察针刺对PSA 患者词生成激活的影响，在针刺三阳络穴后，左侧颞叶和外侧裂区明显激活，左侧中央前回和右侧边缘叶的正中扣带回和旁扣带回也有明显的激活。

上述结果表明，fMRI 的可重复性及分析方法多样化被广泛运用于PSA 研究，针刺可在fMRI 技术下通过观察大脑言语区的激活状态、ReHo、FC 和ICA等指标有效识别针刺对PSA 患者脑区的影响，为探讨针刺干预PSA的中枢机制提供了一些新的思路。

2 PSA患者DTI研究

弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是应用组织内水分子扩散的各向异性来观察神经元结构，是目前唯一能够在活体内显示大脑白质纤维束间的微观结构、神经通路及病变恢复并进行相关数据分析的MRI 新技术[29]。研究表明，脑白质结构组织完整性和纤维束的致密性受损等微观损伤可能是发生语言功能障碍结构的潜在机制，DTI可以定量评估脑白质纤维束的结构完整性并发现细微损伤[30]。其中，常用于评估大脑损伤有效指标的参数值为各向异性分数（fractional anisotropy, FA）及表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）[31]。FA 是指水分子各向异性部分所占整个弥散张量的比例，因机体脑白质纤维排列紧密且具有方向性一致性，故水分子沿轴突扩散速度较快，PSA 患者的语言功能微结构完整性受到破坏后，引起脑组织水分子弥散各向异性特征改变，从而导致FA 参数发生变化[32]。ADC 是反映ROI 水分子扩散运动的范围和速度，虽不具有方向性，但可对扩散程度进行量化，从而呈现与组织含水量所相关的病理和形态变化[33]。研究表明[34-35]PSA 患者左侧Broca 区、Wernicke 区、弓状纤维束FA 值以及左侧弧形纤维束ADC 值显著降低。李晓琳[22]发现针刺组在治疗8 周后右侧下纵束、左侧扣带回扣带束、右侧上纵束、左侧上纵束的相关位点FA值显著升高，且与相关语言量表评分变化呈正相关关系。推测针刺可以促进双侧脑白质纤维束的功能结构恢复，对左脑语言功能区镜像脑区的传输功能进行代偿，增强左侧语言相关脑功能网络间的功能连接。

DTI 作为优化后的MRI 技术，对常规MRI 检测无法显示的脑组织病变有着较好的体现，可通过观察FA 值、ADC 值的变化，明确PSA 相关言语区的脑白质损伤及恢复情况，有助于探索针刺治疗PSA 的具体恢复机制。

3 PSA患者sMRI研究

sMRI作为最早应用于神经系统疾病诊断的MRI技术，在研究脑灰质形状和体积方面发挥着重要作用，其主要包括基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry, VBM）和ROI 测量两种测量方法[36]。VBM 以体素为单位，通过图像分割对脑结构进行处理，对脑灰质、白质、脑脊液等脑组织的体积或密度进行量化分析，可以发现常规影像检查无法显示的灰质密度的异常，全面评价患者脑组织结构形态的变化。而基于白质ROI 的统计分析方法为分析特定白质纤维束的变化提供了便利，二者联合使用可更准确地显示脑结构的变化[37]。柳金英[38]应用VBM 方法对比PSA和健康人的脑灰质体积，研究结果发现与健康人相比，PSA灰质体积减小脑区主要分布在内侧额叶下部、左侧颞上回、左侧尾状核以及左侧枕中回等区域。白质完整性损伤的纤维束主要包括双侧外囊、双侧钩束、左侧内囊前肢以及左侧扣带。经1个月的针刺干预后，VBM 结果显示PSA 组部分脑区的大脑灰质结构体积显著增大，如右侧楔前叶及右侧颞上回区域。ROI结果显示PSA左侧放射冠上部及后部、左侧上额枕束等多根纤维束上的结构完整性上升。推测针刺干预PSA 语言功能发生变化的机制可能是减少灰质体积萎缩，促进白质纤维束结构完整性的修复。樊瑞文[39]通过前瞻性自身前后对照，发现PSA患者在经过60天针刺治疗后VBM显示左侧海马旁回、尾状核、豆状壳核、苍白球、丘脑灰质体积较疗前显著下降，同时ROI 结果显示白质纤维束指标出现显著上升。推测其针刺效应机制为促进脑功能网络重组，促进语言通路相关节点功能恢复，同时抑制右脑异常功能活动，以解除其对左侧残余组织代偿语言功能的抑制。

上述研究表明，利用sMRI 测量脑灰质体积、密度等形态学特征，推测针刺可能通过加快白质纤维束的修复，减少灰质体积萎缩，进而促进PSA 患者言语功能的恢复。

4 PSA患者MRS研究

MRS是一种新型影像学检测方法，可以在活体器官组织内检测和量化大脑局部代谢、生物变化及化合物定量的非侵入分子成像技术[40]。其中氢质子磁共振波谱成像（proton magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS）是对血氧水平依赖脑功能成像的补充研究，可进一步探索PSA 患者相关言语区脑组织神经元功能变化与脑内物质代谢的关系[41]。常检测的代谢物有N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartic acid, NAA）/N-乙酰天冬氨酰谷氨酸（N-acetyl-aspartyl-glutamate,NAAG）、胆碱化合物（choline, Cho）、肌酸（creatine,Cr）/磷酸肌酸（creatine phosphate, PCr）等[42-43]。相关研究表明[44-45]，PSA 与直接破坏语言功能区或远隔效应有关。远隔效应指皮质下结构与皮质语言功能区纤维联系被阻断，与神经元兴奋性降低、传入纤维通路输入损害有关，表现为局部血流量减低及低代谢。PSA 患者一侧脑半球损伤后，打破了胼胝体抑制平衡，对健侧半球的抑制程度减弱或消失，故健侧半球语言区兴奋性增加。戈蕾等[46]发现急性期脑梗死运动性失语患者的大脑Broca 区出现明显的倒置双乳酸（lactic acid, Lac）峰，NAA 和NAA/Cr 值均比对侧镜像区明显降低，而Cho值则升高。经rTMS治疗后实验组的NAA 和NAA/Cr值明显高于对照组，Cho值低于对照组。表明刺激健侧语言区可通过远隔效应增加局部语言区的血流量和脑代谢，同时通过TCI抑制健侧半球的兴奋性，从而使双侧大脑半球皮层局部语言区的兴奋性趋于平衡和大脑半球皮层语言神经网络得到快速有效重组。陈文雅等[47]使用三棱针点刺关冲、太冲、神门和中冲穴，治疗后脑卒中失语症生活质量量表（Stroke and Aphasia Quality of Life Scale, SAQOL-39g）评分、西方失语症成套测验（Western Aphasia Battery,WAB）评定量表较治疗前均升高，Cho/Cr、Lac/Cr较治疗前显著降低，NAA/Cr较治疗前升高，且研究组患者各指标均优于对照组。说明针刺可调节大脑皮质生理活动，使细胞活动正常化，促进Wernicke和Broca区联通，使左侧优势半球对胼胝体抑制作用解除，右侧后扣带回脑神经自发性活动增高，促进缺血半暗带区血管新生，改善可逆神经元细胞的低氧超极化状态，进而使PSA患者语言功能得以恢复。

综上所述，针刺特定的腧穴能提高NAA/Cr的比值，降低Cho/Cr、Lac/Cr 的比值。推测针刺治疗PSA的脑代谢机制可能是通过促进Wernicke 和Broca 区联通，调节双侧大脑语言区的胼胝体平衡，让可逆神经元细胞及缺血性半暗带的局部神经细胞的低氧超极化状态得到改善，继而促进患者语言功能恢复。

5 小结与展望

综上所述，目前多数研究未对PSA 进行具体分类，且针灸处方没有统一的标准，缺乏针对性、精准针刺治疗方案的研究，这些因素限制了研究结果的泛化性和一致性。在未来的试验中可以纳入同类型的PSA 患者采用标准化的针灸处方，对针刺的特异性以及穴位的特异性进行更深入地研究。

通过多模态MRI的研究，可使大家从脑结构、脑功能及脑代谢等多角度了解针刺脑效应中枢机制[48]，fMRI 显示针刺能激活PSA 患者多个言语区大脑皮层，增强语言相关脑区间的功能连接，使双侧言语区重新建立平衡；增强大脑血流灌注、提高供血供氧能力；DTI显示针刺可导致PSA患者的ADC值、FA值升高，减少大脑灰质体积萎缩；sMRI通过VBM和ROI测量发现针刺可促进萎缩灰质体积增大以及脑白质纤维束完整性的恢复；MRS显示针刺能提高NAA/Cr的比值，降低Cho/Cr、Lac/Cr的比值，说明针刺可促进PSA患者脑代谢，进而提高其神经可塑性[49-51]。

未来对针刺治疗PSA 的研究仍然存在可改进之处，包括确立统一的针刺治疗标准，开展多中心、大样本、前瞻性的研究，对患者进行长期影像随访以观察远期疗效，结合其他新的多模态、多序列、多参数MRI技术，合并信息克服单个技术在临床应用上的局限性，在横向和纵向上不断拓展研究的深度与广度，以期为探索针刺对PSA 中枢恢复机制提供更多影像学依据，为临床上针刺的广泛应用提供理论基础。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：袁爱红设计本研究方案，对稿件重要内容进行了修改，获得了第五批全国中医临床优秀人才研修项目、安徽省临床医学研究转化专项项目的资助；李飞跃起草和撰写稿件，分析文献及研究进展；孙道东、宋蝴蝶、王锦、张丹妮、李升等主要负责检索既往研究文献，分析或解释文献，对稿件重要内容进行了修改；全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。