多模态影像技术在儿童症状性癫痫中的应用进展

房俊芳，狄宁宁，董景敏，李潇潇，穆新暖，姜兴岳

作者单位 滨州医学院附属医院放射科，滨州 256600

0 引言

癫痫是儿童时期常见的中枢神经系统功能障碍性疾病，是由于神经元的异常放电所导致[1]。癫痫的病因有很多，如结构性病因、感染性病因、代谢性病因、免疫性病因和其他未知病因[2]。根据病因的不同，分为特发性、症状性、隐源性三种类型，其中症状性是临床中最常见的典型类型，也是影像检查手段检出率、病灶定位最准确的类型[3-4]。而儿童及青少年又是症状性癫痫的高发人群，这可能与围产期损伤、颅内感染及外伤等高发病率有很大的相关性[5-6]，儿童症状性癫痫的治疗应在积极控制原发病的基础上进行抗癫痫治疗，但治疗不当的话，这类的患儿极易发展为难治性癫痫，对患儿的认知等产生严重的影响[7]。研究显示惊厥持续时间、用药至发作停止时间是影响癫痫儿童预后情况的重要因素，早期、足量、快速、有效地用药能有效终止发作、改善预后[8-9]。癫痫发作分为局灶性起源、全面性起源、未知起源3 大类，其中局灶性癫痫是症状性癫痫最常见的发作类型，而根据癫痫的起源部位不同，局灶性癫痫分为颞叶癫痫、额叶癫痫、枕叶癫痫等，其中以颞叶癫痫、额叶癫痫比较常见。早期脑电图是诊断癫痫金标准，能发现癫痫样放电[10]，患儿的临床表现及脑电图检查是诊断癫痫的主要依据，但是有些患者的脑电图检查结果不明确，因此需要探索其他的诊断方法，以明确症状性癫痫的诊断及其病因。儿童症状性癫痫是一类病因复杂、影响因素更多、治疗难度更大的疾病，因此早期诊断、有效治疗是这类患儿的关键，这就需要寻求准确、灵敏的方式用于症状性癫痫的诊断。而多种影像检查手段的应用，尤其是MRI、正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography, PET）等，帮助我们发现了症状性癫痫患儿的脑功能、脑代谢、脑网络及脑结构的变化，也发现了许多与癫痫发作相关的异常脑电活动模式及脑区连接异常，为明确癫痫病因、准确定位癫痫灶、指导手术及药物治疗等提供了新的思路和证据。目前关于症状性癫痫发病机制的研究有很多，但是仍然有很多不明确的地方，而神经元的重塑及突触的可塑性可能在症状性癫痫的发生、发展中发挥了重要的作用[11]。本文就近年来症状性儿童癫痫的MRI 及其与PET 融合应用的研究进展及临床应用进行综述，旨在为今后的相关研究提供参考和借鉴。

1 MRI研究进展

MRI 检查是最常用于癫痫患者颅脑检查的手段，其检查序列丰富多样，除了常规MRI检查[T2WI、T2 液体衰减反转恢复（T2-fluid attenuated inversion recovery, T2-FLAIR）序列及扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）]，还包括功能磁共振成像（functional MRI, fMRI）、结构磁共振成像（structural MRI, sMRI）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging,DTI）、动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）、磁共振波谱（magnetic resonance spectrum, MRS）、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）等检查序列，能够无创、全面地反映症状性癫痫患儿的脑功能、脑微观结构、脑代谢的异常，从而帮助精准定位致痫灶，指导临床手术治疗，以及随访观察癫痫患儿的治疗反应、评估复发等。儿童与成人不同，其大脑正处于发育阶段，癫痫发作更频繁，而癫痫频发则可能导致神经元的重构、认知功能障碍及行为异常。

1.1 常规MRI检查

MRI 常规检查序列是癫痫患者中枢神经系统检查的常用手段，能协助明确癫痫病因，如T2-FLAIR序列及3D-T1WI等能清楚地显示颅脑精细的解剖结构，发现异常信号，协助精准定位、定侧癫痫灶，指导手术治疗。对于发育异常及占位等所致癫痫，MRI具有较高的敏感度及特异度，可以明确患儿癫痫的原因及致痫灶的位置。研究显示在中国农村有超过1/3 的癫痫患者的脑MRI 检查中发现了潜在的致癫痫病变，且神经胶质细胞病或脑软化症占比近一半[12]。过去传统的检查方式主要依靠影像医生的诊断，具有一定的主观性，且对于一些局灶性脑皮质发育异常（focal cortical dysplasia, FCD）容易漏诊。有研究根据形态学MRI 特征及纹理特征分析来评估T1WI、T2WI 及T2-FLAIR 序列在FCD 癫痫的诊断效能，发现对于MRI 阳性病例，T1WI 相对于T2WI 和T2-FLAIR 的敏感度最高（分别为94%、90%、71%），病灶检出率也最高（分别为63%、60%、42%），但病灶特异度最低（分别为75%、80%、89%），这三个序列的组合提高了诊断性能，具有97%的敏感度，但对于MRI阴性病例，T1WI的敏感度则较低，而T2WI具有最高的病变检出特异度（95%），这三个序列的组合提高了诊断的敏感度（70%）[13]。说明形态测量和纹理分析应用于多序列MRI检查可以在一定程度上提高儿童顽固性癫痫的脑部异常病变的检出率。但是对于一些无明确脑部结构异常、病变或微结构异常的症状性癫痫患儿，常规的MRI 检查序列还是存在局限性，不能对致痫灶进行定位定侧。

1.2 静息态fMRI

静息态fMRI（resting-state fMRI, rs-fMRI）能反映非活动状态下大脑的自发的神经活动，相较于任务态fMRI，癫痫患儿的配合度、成功率更高。rs-fMRI 在症状性癫痫患儿静息态网络（resting state network, RSN）的研究最多，LUO等[14-15]分别基于感兴趣区分析方法、独立成分分析方法发现儿童局灶性和全面性癫痫的默认网络（default mode network,DMN）功能连接明显下降，其可能导致癫痫发作期意识障碍；此外还发现局灶性癫痫患儿躯体感觉网络、视觉网络、听觉网络等RSN 内功能连接下降。研究显示局灶性癫痫患儿的脑网络也具有“小世界”拓扑属性，但拓扑结构被破坏，聚类系数、局部效率及全局效率下降，特征路径长度增加[16]。手术治疗是控制儿童症状性癫痫发作的有效手段，能很大程度上提高患儿的认知、生活质量。而手术效果的关键在于致痫灶的定位定侧，依据任务态和静息态fMRI 和血氧水平依赖（blood oxygen level dependent, BOLD）信号的改变，能够达到致痫灶的定侧定位及脑功能区的确定，最大程度切除病变，保护功能脑区。颞叶癫痫患者定侧分析研究显示，丘脑的功能连接可作为其定侧的特异性指标，且与皮层脑电图结果比较，其敏感度与特异度超过80%[17]。儿童患者因为年龄较小，其可控性及配合度均较成人差，因此对于年龄较小的儿童通常会采用镇静剂，而fMRI研究显示镇静可能会改变儿童癫痫患者的语言激活模式，这可能是由于镇静抑制了某些网络[18]，但目前对于镇静与清醒状态癫痫儿童脑功能及结构的其他相关研究较少。rs-fMRI不仅早期即可发现症状性癫痫患儿RSN的异常改变，还能从网络的层面深入研究大脑连接的结构及功能特性，更好地揭示脑功能与癫痫的关系；此外rs-fMRI对致痫灶的定位定侧、功能区的确定能指导手术治疗、预测疗效及反映脑功能的恢复情况。

1.3 ASL

ASL 无需对比剂即可对脑微循环进行定量灌注测量，反映致痫灶的脑血管灌注情况，间接反映脑功能状态，时间短、操作简单，更适合于儿童，依从性更好。研究显示癫痫患者发作期相关大脑皮层的灌注一过性增加，而对于反复发作的癫痫患者，其发作间期相关皮层则出现灌注下降[19-20]。研究发现，PET 与MRI 配准融合（PET/MRI）技术、ASL 及PET/MRI 与ASL 联合应用能显著提高致痫灶定位的准确性，且ASL 与氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描（fluorodeoxyglucose PET, FDG-PET）定位致痫灶的一致性最高[21]，这与KHALAF 等[22]的研究一致，且KHALAF等的研究还发现在发作间期PET与ASL联合应用提高了致癫痫病灶的阳性率及特异性，但其敏感性确较单独PET 检查降低。LEE 等[23]发现ASL灌注异常的脑区与临床及脑电图定位的致痫灶中度一致（Kappa 值=0.542）。发作间期致痫灶多呈低灌注，但一项关于140例癫痫患者发作间期ASL的研究中，却发现致痫灶的高灌注，其主要病因系结构性，其中关于儿童FCD 的研究发现其高灌注可能与FCD微血管数量增多有关[24]。在一项经手术证实为FCD和脑皮质发育畸形的儿童药物难治性癫痫致痫灶检出方面，ASL 具有较高的准确检出率，且结构异常明显（结构MRI 阳性表现）患儿其致痫灶的脑血流量（cerebral blood flow, CBF）改变较结构MRI阴性表现的程度更大[25]。目前关于儿童症状性癫痫的ASL 的研究相对较少，研究结论差异较大。ASL 技术在儿童症状性癫痫致痫灶定位、脑功能的评估方面具有潜在的价值，其灌注的增加、降低从一定程度上反映了症状性癫痫患儿发作期神经元兴奋和抑制，并从一定程度上反映了脑结构的重塑和血管的生成。

1.4 MRS

MRS 能无创探测脑组织的化学代谢特征，癫痫发作时患儿的脑神经元结构可以发生破坏及重构，而代谢产物的变化能间接反映癫痫患儿脑功能及结构的变化，而N-乙酰天冬氨酸与肌酸的比率（N-acetyl-aspartate/creatine, NAA/Cr）下降已被认为是神经细胞消失或功能紊乱的一个迹象。海马硬化是颞叶症状性癫痫的常见原因，海马也是MRS 研究相对较多的脑区，多项研究显示患儿患侧海马的NAA 峰下降，NAA/胆碱（choline, Cho）+Cr 比值、NAA/Cho比值、NAA/Cr比值均降低[26-27]，提示海马区神经元的破坏与胶质增生重构的可能。一项视频脑电图结合MRI/MRS 联合研究显示，视频脑电图联合MRI/MRS 能提高致痫灶的检出率，且该研究显示发作期痫性放电联合MRI 定位病灶的一致性更高[28]，此外一项颞叶癫痫的MRS 结合脑电图的研究还发现，MRS 在诊断颞叶癫痫偏侧化的敏感性要优于脑电图[29]。睡眠中癫痫发作是一种较为特殊的癫痫类型，通常脑电图可以检测到睡眠中的异常痫样放电，研究显示丘脑可能在这一类患者的病理生理中发挥着重要作用，其丘脑的体积较正常人相对较小，且右/左丘脑的NAA/Cr 比率降低，提示丘脑的功能障碍，这可能是由于神经元丢失导致的[30]。目前MRS 的研究主要集中于局灶性癫痫相关的脑区，其能早期发现癫痫患儿神经元的缺失和胶质增生，但其代谢产物的水平容易受到周围结构的影响（如脑脊液、血管、颅骨等），可重复性较差。

1.5 sMRI、DTI和DKI

脑结构网络的研究目前主要集中于sMRI、DTI和DKI。儿童局灶性癫痫基于sMRI 研究显示，脑结构网络的核心节点增多，全局效率及局部效率升高，并且核心节点倾向颞叶、感觉运动区，显示癫痫患者脑结构网络发育的不对等，而这种结构的不对等可能正是对癫痫灶所致脑功能异常的代偿[31-32]；目前人工智能在儿童癫痫的应用较少，多集中于结构像的研究，一项基于多中心的FCD 所致癫痫的研究收集了经手术证实为FCD 所致癫痫的患儿，MRI 检查阳性或阴性均纳入试验，采集3D-T1 序列，使用机器学习的方法开发基于大脑表面特征的分类器，包括皮层厚度、灰白质边界、平均曲率、沟深等，其评价局灶性皮层发育不良的全队列的敏感度为58%、特异度为52%，且不同组织病理学亚型的检出率不同，FCDⅡB 型病变为76.8%，FCD ⅡA 型为 64.6%，FCD Ⅲ型为72.7%，FCD Ⅰ型仅为50.0%[33]，猜测其总体特异性及敏感性不高，可能与样本量较小有关。DTI能非侵入性地显示脑组织水分子扩散及白质纤维束走行，从而评估脑组织结构的完整性，其对脑微结构异常的敏感性高于常规MRI。多项关于儿童症状性癫痫的DTI研究显示癫痫可导致患者多个大脑皮层（如前额叶、顶叶）、皮层下纤维束（如丘脑、基底神经节、胼胝体、内囊）的各向异性分数（fractional anisotropy, FA）、平均扩散系数（mean diffusivity, MD）、轴向扩散系数等的异常[34-35]。且脑结构网络也具有小世界属性，多项白质结构网络研究发现症状性癫痫患儿的脑白质网络具有小世界属性，其拓扑结构被破坏，聚类系数、网络连接强度、全局和局部效率降低[36-37]。一项探讨癫痫遗传因素与皮质-皮质下网络改变相关性的研究发现，颞叶癫痫患者其眶额区和颞区聚类系数及路径长度增加，表明基因异常可能导致了随机网络拓扑结构的改变[38]。上述研究表明癫痫可导致脑微结构变化、灰质及白质纤维破坏和变性及局部和全脑网络功能的紊乱。DKI是基于DTI的延伸技术，其具有更好的敏感性和特异性，能更好地检测脑组织微观结构的变化，平均峰度（mean kurtosis, MK）不依赖于组织结构的空间方位，能够用来描述灰质微结构的变化。在常规MRI检查阴性的颞叶癫痫患儿研究中，DKI 不仅发现脑电图异常放电侧颞叶灰、白质扩散异常，还发现无明显脑电图异常放电侧也存在颞叶脑组织的扩散受限[39]，表明颞叶内侧癫痫的结构异常不仅仅局限于海马，而是存在一种复杂的病理网络系统。DEL GAIZO 等[40]基于DKI序列对颞叶内侧癫痫进行机器学习研究，发现在纤维高度复杂交叉的颞叶内下侧MK 值明显异常。颅脑创伤后软化灶形成是引发癫痫的重要因素，有研究对创伤性脑软化灶后癫痫的脑影像学DKI 特征进行分析，发现脑软化灶周围组织的MK 值升高[41]，可能与软化灶周围异常纤维瘢痕组织、异常神经胶质细胞增生导致的脑组织异常放电有关[42]。DKI 的敏感性使其能够早期预测、检测癫痫脑结构的易损性，反映其潜在的病理结构变化。sMRI 及DTI、DKI 的研究显示症状性癫痫患儿的脑白质及灰质的微环境或微结构发生变化，并且可导致神经纤维束的破坏，从而影响脑结构网络的平衡及发展，且这种改变可能与病程的长短有一定的相关性。不同类型的癫痫其微结构或环境及神经纤维束的改变也不尽相同，未来大样本、细分组的影像研究能为癫痫患儿白质及灰质损伤机制提供更多的认识。未来，期待人工智能在影像数据中的应用和更加广泛深入的研究能够为诊断、指导治疗提供更加直观的证据。

2 PET/MRI技术研究进展

PET 通常是采用放射性核素-18F 标记的FDG 来检测脑神经元活动时的葡萄糖代谢水平，从而判断脑细胞的功能，但其空间分辨率较低，解剖结构显示不清，而MRI 解剖结构像具有较高的空间分辨率，与MRI解剖结构像融合既能提高癫痫灶的检出率，又能提供纤细的解剖信息，利于手术精准定位。MRI是最常用也是应用最广泛、研究最深入的检查方式，但常规的MRI对于儿童结构性癫痫，尤其是一些仅存在轻微FCD 的患儿，MRI 检查可能为阴性或定位困难[43]。而PET对于致痫灶的检出率较MRI高，是一种较为敏感的检查方式，尤其是对于发作间期的微结构异常的症状性癫痫患者，其表现为致痫灶代谢减低[44]。对于MRI 检查阴性或者脑电图与影像检查结果不一致的癫痫患者，PET 也能提供代谢信息，提高致痫灶的定侧定位。钱静等[45]及刘明等[46]研究显示三维PET/MRI技术能提高致痫灶的检出率及致癫痫区定位的准确率，其配准融合结果与实际致痫灶的一致率达83%，可用于难治性癫痫患者的术前精准定位。刘明等[46]还发现PET/MRI技术和PET一样具有较高的假阳性率，且致痫灶以外的其他部位甚至远隔部位也能发现低代谢区，推测其原因可能与儿童生长发育所致某些部位代谢降低或者频繁癫痫发作导致与致癫痫区密切相关的网络结构代谢降低有关。随着多模态影像技术的发展，立体定向脑电图成为癫痫外科定位癫痫灶的方法[47]，较传统的视频脑电图，其定位癫痫灶更加准确，且能到达深部脑区，微创手术创伤小，感染几率降低，患儿术后恢复好，脑功能损伤最小[48]。PET/MRI技术能对大脑皮层及颅内血管进行三维可视化的处理，能指导立体定向脑电图的植入，明确致痫灶范围，指导手术切除，提高治疗效果[49]。PET/MRI技术能显著提高症状性癫痫患儿致痫灶的检出率，尤其是对于一些难治性癫痫。但目前国内该技术的应用还比较少，且由于儿童脑发育处于动态的过程，不同年龄阶段、不同类型的癫痫其低代谢区不同，需要联合其他检查确定致痫灶。且医学研究过程中不仅需要癫痫患儿，也需要一定数量同一年龄阶段的正常儿童，这也给研究增加了难度。

3 小结与展望

儿童症状性癫痫是一种复杂临床疾病，可导致患儿认知功能障碍，发展为难治性癫痫，威胁患儿的生命。MRI检查序列多，且无创伤、无辐射、操作简单，能提供丰富的功能及结构信息。rs-fMRI 及sMRI、DTI等均在脑网络的层面探索癫痫网络的空间分布、连接强度、节点重要性的特点，以揭示症状性癫痫发作的机制和关键脑区，发现脑网络的拓扑属性及可塑性。ASL及MRS则通过灌注和代谢产物的变化反映了症状性癫痫患儿脑部结构的重塑以及神经元的破坏、兴奋性与抑制性的失衡。PET通过放射性核素能提供功能代谢信息，PET与其他技术的融合则能提供更加准确全面的功能和结构信息。立体定向脑电图、多模态功能影像技术的联合应用能更全面地反映症状性癫痫儿童的电生理、脑功能、脑结构及分子信息，对致痫灶进行定侧定位，对于重构的脑功能区进行更加精准定位，指导临床手术、最大程度保护患儿的脑功能。症状性癫痫病因多样、临床表现复杂，目前由于研究样本量、研究方法、检查机器及研究对象的异质性，导致研究的结构不尽相同。未来大样本、多中心、不同亚型、多时间点的纵向研究能更加深入地阐明儿童症状性癫痫的病理生理机制，为早期诊断、临床治疗、认知评估、预后判断提供更多的影像学依据。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：姜兴岳设计文章总体思路，对稿件重要内容进行修改；房俊芳起草和撰写稿件，获取、分析相关文献、数据；狄宁宁获取、分析相关文献、数据，并对文章重要内容进行修改，获得山东省自然科学基金的资助；董景敏、李潇潇、穆新暖参与文章构思、起草，获取、分析相关文献，并对文章重要内容进行修改；全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。