新兴内镜成像技术在早期食管癌诊断中的应用进展

李俊杰，窦维佳，王新

空军军医大学第二附属医院消化内科，西安 710038

食管癌的发病率和病死率逐年升高，早期明确诊断、及时对症治疗是提高食管癌患者生存率的关键。食管癌癌前病变包括食管鳞状上皮内瘤变（异型增生）及巴雷特食管（Barrett's esophagus，BE）异型增生等。早期食管癌是指肿瘤病变局限于黏膜层，病变范围相对较小，往往没有明显的临床症状和体征，多数患者就诊时病情已处于进展期，治疗效果较差。因此有学者［1］建议，在食管癌高发地区应针对高危人群定期开展食管癌的筛查工作，及时发现癌前病变及早期食管癌，并及时对症处理，改善患者的预后。白光内镜（white light endoscopy，WLE）是目前食管癌筛查和诊断的基础工具，白光内镜下取病理组织活检是诊断食管癌的金标准。早期食管癌在WLE 下可表现为食管黏膜血管网的消失、表面不平整、微小的白色附着物和红斑等［1］。由于分辨率和透光性的限制，WLE 无法观察到食管黏膜纹理及血管的细微结构变化，对早期食管癌的漏诊率较高。新兴的内镜成像技术，如化学染色内镜（dye spray chromoendoscopy，DCE）成像技术、虚拟色素内镜（virtual chromoendoscopy，VCE）成像技术、放大内镜（magnifying endoscopy，ME）成像技术、激光共聚焦内镜（confocal laser endomicroscopy，CLE）成像技术、细胞内镜（endocytoscopy，EC）成像技术、容积激光内镜（volumetric laser endomicroscopy，VLE）成像技术和自体荧光内镜（autofluorescence endoscopy ，AFE）成像技术等，具有高准确性、优采样性和低微创性等优点，目前已用于早期食管癌及其癌前病变的筛查与诊断。全面了解各项新兴内镜成像技术在早期食管癌诊断中的优点及局限性，有助于在临床诊疗过程中尽早明确早期食管癌的诊断。现将新兴内镜成像技术在早期食管癌诊断中的应用进展综述如下。

1 DCE成像技术在早期食管癌诊断中的应用

DCE 成像技术是一种使用色素染料对食管管腔表面进行染色，使病灶与正常食管黏膜对比更加突出的消化内镜检查方法。常见的染料包括卢戈氏碘溶液、亚甲蓝、靛胭脂、醋酸等。卢戈氏碘液染色内镜下可清晰显示WLE 未发现的食管黏膜不典型增生等癌前病变，直观显示出病变边界，从而精确进行内镜下病理组织活检，提高早期食管癌的诊断效能。

卢戈氏染色内镜成像技术的操作简单并可直观显示可疑病灶，发现重度异型增生及早期食管鳞癌灵敏度较高，多应用于食管鳞癌高危人群的内镜筛查与诊断，同时也作为食管癌筛查首选方式被写入指南［2］。一项荟萃分析［3］共纳入1 911例患者的卢戈氏染色内镜检查资料，卢戈氏染色内镜成像技术诊断食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）和重度异型增生（high-grade dysplasia，HGD）的灵敏度为92%（95%CI0.86～0.96），特异度为82%（95%CI0.80～0.85），阳性似然比为5.42（95%CI3.21～9.13），阴性似然比为0.13（95%CI0.08～0.23），曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.956，说明卢戈氏染色内镜成像技术诊断ESCC 及HGD 的灵敏度较高。目前，亚甲蓝、靛胭脂和醋酸常用于BE 的诊断。局部应用1.5～2.5%的醋酸可将非异型增生的BE组织染白，而早期食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC）在几秒钟内就会失去醋酸白化效应［4］。醋酸内镜诊断早期食管腺癌及癌前病变效能高，多应用于BE患者的早癌筛查与诊断。最新研究［5］发现，醋酸色素内镜成像技术诊断HGD和EAC的总灵敏度为92%（95%CI0.83～0.97），总特异度为96%（95%CI0.85～0.99），阳性似然比为25.0（95%CI5.9～105.3），阴性似然比为0.08（95%CI0.04～0.18），说明醋酸内镜诊断HGD和EAC的灵敏度及特异度均较高。

DCE 成像技术在临床实践中也存在一定的局限性，如染色耗时较长、无法研究浅表血管、可能存在染料过敏、吸入性肺炎及胸骨后不适等风险［3-6］，因此在早期食管癌筛查及诊断过程中越来越多的被VCE成像技术所取代。

2 VCE成像技术在早期食管癌诊断中的应用

VCE 指的是不使用染色剂或染料而对黏膜表面和血管进行对比增强的内镜成像技术。第一代VCE 成像技术包括窄带成像（narrow band imaging，NBI）技术、富士智能色彩增强（flexible spectral imaging color enhancement，FICE）技术和i-Scan 光学增强（i-Scan optical enhancement，i-Scan OE）技术。后续VCE 成像技术包括蓝激光成像（blue laser imaging，BLI）技术、纹理和颜色增强成像（texture and color enhancement imaging，TXI）技术以及联动彩色成像（linked color imaging，LCI）技术［7］。其中NBI 成像技术的临床应用最为广泛，它可将波长650 nm 的红光从标准的红、绿和蓝光谱中过滤，从而在显像时产生更好的对比效果［8］。

NBI 成像技术诊断早期ESCC 有着较高的灵敏度。NAGAMI等［9］对202例有ESCC危险因素的患者进行了早期食管癌筛查，发现非放大NBI 技术对早期ESCC 及高级别上皮内瘤变的整体准确性、灵敏度和特异度分别为77.0%、88.3%和75.2%。而MORITA 等［3］研究发现，与卢戈氏染色内镜成像技术相比，NBI 技术能明显提高内镜诊断ESCC 的特异度。一项评估NBI 诊断BE 异型增生性能的荟萃分析［10］研究发现，在内镜检查期间使用NBI 诊断早期食管癌的总灵敏度、特异度、阴性预测值分别为94.2%、94.4%和97.5%。最近一项汇总了6 项研究、493 例患者的荟萃分析［11］报告结果为，NBI 靶向活检对BE 异型增生的诊断准确率较高，其灵敏度为76%（95%CI0.61～0.91），特异度为99%（95%CI0.99～1.00），AUC 为0.855。上述两项研究结果说明，NBI 诊断BE 异型增生特异度均较高，灵敏度存在差异。

与WLE 成像技术相比，VCE 成像技术增强了食管黏膜表面结构及血管纹理的可视化效果。与DCE 成像技术相比，VCE 成像技术无染色剂不良反应、缩短了观察时间，进一步提高了早期食管癌的诊断特异度。NBI 技术对于食管癌前病变及早期食管癌有着较好的诊断性能，目前已广泛应用于各级医院早期食管癌的筛查及诊断，同样作为食管癌筛查首选方式列入指南［2］。然而，目前FICE、i-SCAN、BLI、TXI及LCI仅在少数三级医院及研究机构应用，关于FICE、i-SCAN、BLI、TXI 及LCI 诊断早期食管癌的研究尚缺乏大规模的临床数据。

3 ME成像技术在早期食管癌诊断中的应用

ME 是将WLE 前端配置可调焦距的放大系统，将食管黏膜放大数十至上百倍，便于内镜医师观察食管表面微结构和表面微血管［12］。正常食管黏膜表面的上皮乳头内毛细血管袢（intraepithelial papillary capillary loops，IPCL）几乎不可见，当黏膜表面发生异型增生或早期病变时，NBI结合ME镜下可见病变组织呈现棕色，IPCL 形态表现为扩张、延长或扭曲等异常改变。目前临床检查过程中多采用日本食道协会的AB 分型系统对早期食管癌及其浸润深度进行初步判断。

GODA 等［13］共纳入101 例浅表ESCC 患者后发现，NBI-ME技术诊断浅表ESCC的灵敏度为78%、特异度为95%，但在预测浅表ESCC 浸润深度方面，NBI-ME 技术与WLI 技术的灵敏度及特异度没有显著差异。一项评估NBI-ME诊断ESCC浸润深度分期准确性的荟萃分析［14］研究发现，NBI-ME 诊断ESCC浸润深度分期的汇总灵敏度、特异度分别为90%（95%CI0.71～0.97）、90%（95%CI0.80～0.95），AUC 为0.95，NBI-ME 技术在判断ESCC 浸润深度方面优于WLE 技术，与超声内镜的诊断率相近。以上两项研究结果认为，NBI-ME 技术诊断早期ESCC 的特异度均较高，但在ESCC 浸润深度的诊断效能方面存在一定争议。KAWADA 等［15］比较了NBI-ME技术以及BLI-ME 技术对早期ESCC 的诊断效能，得到NBI-ME 技术区分癌与非癌病变的准确性、灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为80.8%、87.5%、78.9%、53.8%以及95.7%，与BLI-ME 技术的诊断效能相似，且两种技术均可提高WLI 高危患者监测过程中早期ESCC的实时检出率。

ME 技术能够清楚观察食管IPCL，与NBI 技术结合凸显了黏膜表面微结构，并且降低了炎性病变的假阳性率，对于早期食管癌的诊断具有较高的特异度，在早期食管癌浸润深度诊断中仍可与超声内镜的诊断效能相当。ME 技术诊断过程对于内镜检查者的操作水平及控镜能力要求较高，目前在多数有条件的医院开展应用。

4 CLE成像技术在早期食管癌诊断中的应用

CLE 成像技术是一项新技术，可用于内镜检查过程中的组织学分析，被形象的称为“光学活检”。CLE 成像技术的原理是用蓝色激光照射黏膜表面，并检测从组织反射的荧光，提高了图像分辨率，可将黏膜结构放大1 000倍，使得在细胞或亚细胞水平上实时观察黏膜结构成为可能［16］。目前已开发了eCLE 以及pCLE 两套内镜检查系统：前者在临床很少使用，后者有灵活的共聚焦探头，可以更快地获取图像，但其分辨率和预设的固定平面深度有限［17］。

CLE 成像技术对于诊断BE 异型增生有着较高的特异度，灵敏度尚存在差异。美国胃肠内镜学会技术委员会的一项系统回顾和荟萃分析［10］研究发现，CLE 成像技术检测BE 异型增生的汇总灵敏度、阴性预测值和特异度分别为90.4%、98.3% 和92.7%。一项前瞻性研究［18］对pCLE 成像技术诊断BE 相关肿瘤和异型增生进行评估，其灵敏度仅为67%，而特异度为98%，相对较低的灵敏度可能会限制CLE 在BE 常规诊断中的实用性。GHATWARY等［19］提出了一种基于支持向量机的自动BE 病理分期分类系统，该系统诊断BE异型增生的灵敏度和特异度分别达到94%和97%，CLE 与计算机辅助诊断的结合似乎克服了CLE 成像技术诊断灵敏度欠佳这一问题。而CLE 成像技术在早期ESCC 的诊断中也具有独特的作用，其优点是实时显示细胞和毛细血管结构。LIU 等［20］通过比较正常食管上皮和浅表ESCC 的CLE 特征，建立了诊断早期ESCC 的细胞和IPCL 模式标准，其诊断早期ESCC 的细胞和IPCL 的灵敏度为94.1%、特异度为100%。GUO 等［21］研究发现，pCLE 成像技术对i-Scan 可疑病变的诊断具有良好的灵敏度（94.6%）、特异度（90.7%）和阴性预测值（96.1%）。

CLE成像技术在早期食管癌诊断中可以最大限度地减少病理组织活检次数，且诊断特异度高，同时还可作为其他内镜成像技术的重要补充，在联合诊断中具有较大的优势，并且可以帮助临床医生在内镜检查过程中快速做出临床决断。但CLE 成像技术也具有一定局限性，如视野有限、无法显示核结构、图像解读需高昂成本、培训过程复杂等，因此CLE 成像技术的应用目前只局限于少数三级医院，未能推广到基层医院。

5 EC成像技术在早期食管癌诊断中的应用

EC成像技术是一种新型的超高放大内镜技术，旨在对消化道内的病变进行出色的体内评估［22］。通过检查过程中使用1.0%亚甲蓝和0.05%结晶紫的组合染色剂，EC可以清晰地观察到细胞核和细胞结构，可与组织病理学特征相媲美。经过对镜头类型及放大倍率地不断改进，2015 年具有连续变焦放大倍率500 倍的一体式单集成镜头问世，也使EC 成像技术发展为第四代［23］。

EC 成像技术目前多应用于ESCC 的诊断当中，与人工智能的联合应用进一步提高了ESCC 诊断的准确性。SHIMAMURA 等［24］对2 548 张食管病变的EC 图像进行分析，得出EC 成像技术诊断早期ESCC的灵敏度为82.5%，特异度为83.0%。随着人工智能（artifcial intelligence，AI）的不断发展应用，KUMAGAI等［25］开发了一种用于分析食管病变EC图像的AI 系统，他们使用1 141 张恶性和3 574 张非恶性食管病变图像进行训练，并测试了1 520张EC图像，得到使用EC 成像技术诊断ESCC 的灵敏度、特异度、准确率分别为92.6%、89.3%以及90.9%。到了2022 年，他们又使用第四代EC 基于视觉变换器模型开发了新的AI 系统，使用了更多的图像（7 983张）进行训练，发现AI 辅助EC 诊断ESCC 的准确率与病理学家相当（同为91.2%），AUC 为0.92［26］，AI辅助EC 诊断早期食管癌的灵敏度及特异度均得到了一定提高。

不同EC 成像技术的放大性能差异可能会影响AI 的诊断结果，但因其诊断准确性较高，AI 辅助EC成像技术有望支持内镜医生直接镜下诊断早期食管癌及其癌前病变。但目前EC成像技术可获得性差，仅在全球少数几个中心投入使用，此外通过合适染色方法及溶液获得高质量图像仍然是目前的主要研究内容，且针对胃肠道病变目前还缺乏统一的EC分类标准，因此对于广泛开展早期食管癌筛查与诊断还存在一定挑战，距离普遍临床应用还存在一定差距。

6 VLE成像技术在早期食管癌诊断中的应用

光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）是一种无创、高分辨率、非侵入性的新型光学成像技术，其利用低相干干涉测量原理，通过近红外光以类似超声的成像方式从内部组织微结构产生光学散射，可提供毫米量级深度、微米量级分辨率的生物组织微解剖图像［27］。VLE成像技术是在OCT基础上发展起来的一种新的先进内镜成像技术。基于球囊探头对长6 cm 的食管节段进行深度为3 mm的环周扫描，扫描深度可达黏膜及黏膜下层［28］。

VLE成像技术对于早期食管癌及其癌前病变诊断的灵敏度及特异度均一般，但对于早癌分期具有较高的诊断准确率。TRINDADE 等［29］提出了ESCC、非异型增生BE 和异型增生BE 的VLE 诊断标准。一项评估VLE 在食管癌诊断效能的研究结果发现，VLE成像技术诊断异型增生和早期食管癌的灵敏度在68%～83%，特异度则在75%～82%，而VLE 成像技术对早期ESCC 分期的诊断准确率超过了90%。SWAGER 等对BE 相关性肿瘤的VLE 成像技术预测评分进行了开发和验证，确定了三个独立预测因子：即水平分层结构的破坏、黏膜层信号的增高、不规则扩张的腺体或导管的出现，其预测评分的AUC 为0.81，灵敏度和特异度分别达到83% 和71%。STRUYVENBERG 等评估了VLE 成像技术在区分非异型增生和肿瘤性病变方面的诊断准确性，VLE 成像技术的诊断准确性、灵敏度和特异度分别为79%、75%和81%。

VLE 成像技术可集成到小探头或导管中，通过内镜活检孔道进入食管提供非侵入性、高质量的细节图像，在诊断早期食管癌及其分期方面有其独特优势。当然，VLE 成像技术也具有对异型增生的分辨力不够、穿透深度有限、体外与在体成像存在差异等局限性。VLE成像技术在早期食管癌的筛查与诊断中具有潜在应用价值，后续仍需进一步前瞻性及大样本量研究证实。

7 AFE成像技术在早期食管癌诊断中的应用

AFE 成像技术通过短波长光激发胶原蛋白、烟酰胺、腺嘌呤、二核苷酸和黄素等内源性物质，发射长波长光来提供光学对比。AFE成像技术通过自发荧光光谱区分BE 和BE 相关性肿瘤，肿瘤组织成分的改变可能会导致自发荧光信号的消失，表现为绿色背景中呈现红色荧光信号。

AFE成像技术单独使用对于早期食管癌及其癌前病变诊断准确率低，并且有着很高的假阳性率。GIACCHINO 等研究发现，BE 患者中单独使用AFE成像技术检测HGD/EAC 的总体准确率为57%。BOERWINKEL 等研究发现，AFI 成像技术诊断HGD/EAC 的灵敏度为89%，但假阳性率高达86%，此外AFE成像技术可提高轻度异型增生的检出率。因此，仅靠AFE 成像技术的高假阳性可能无法高效进行食管诊断性的筛查，可能通过AFE 成像技术与其他成像技术的联合提高其诊断能力。内镜三模态成像是将AFE 成像技术与NBI 技术和高分辨率WLE 成像技术相结合而发展起来的，可降低AFE 成像技术对BE 异型增生诊断的假阳性率。VITHAYATHIL 等对比AFE 成像技术引导的pCLE及高分辨率WLE 成像技术下西雅图方案活检结果后发现，AFE 成像技术引导下的pCLE 与目前的早期食管癌内镜检查金标准的准确性相似（74.3%vs.80.0%，P=0.48）。

AFE成像技术可将食管癌早期病变通过不同荧光信号进行呈现，但其诊断的假阳性率较高且仅能观察表面黏膜，同时也十分依赖内镜医师的渊博知识及丰富经验，应用过程中存在着一定的局限性。虽然其与其他成像技术联合应用具有一定前景，可提高其诊断效能，但从整体看目前在临床实用性欠佳，还需要技术进步以降低假阳性率，并且需要在诊断过程中进一步进行实用性验证。

综上所述，DCE 成像技术、VCE 成像技术及ME成像技术可在WLE 成像技术的基础上进一步增强食管病变处黏膜及血管的细节特征，CLE 成像技术及EC 成像技术可实现高放大倍率的组织观察，VLE成像技术判断早期食管癌的病变分期效果较好，AFE成像技术可增强肿瘤性病变的可视化效果。伴随新兴内镜成像技术的不断发展，早期食管癌及其癌前病变的诊断效能不断提高，在未来可进一步降低早癌漏诊率，提高疾病早期治愈率。不同新兴内镜成像技术各有其优缺点，单独应用时可能无法与诊断金标准相媲美，未来可将多种内镜成像技术联合使用，同时辅助AI 技术，进一步提高早期食管癌及其癌前病变的诊断效能。