2例肿瘤治疗相关急性红系白血病的诊断及治疗

周瑞莲，罗静，蓝梅，孙碧红

广西壮族自治区人民医院 广西医学科学院血液内科，南宁 530021

急性红系白血病（AEL）是一种具有独特类型、高度侵袭性的急性髓系白血病，占急性髓系白血病的2%～5%［1］，以骨髓红系细胞的肿瘤性增殖为特征。2022 年WHO 规定AEL 的诊断标准为骨髓原始红细胞≥30%且骨髓中前体红系细胞≥80%［2］。肿瘤治疗相关AEL 较为罕见，患者发病时乏力、面色苍白、发热及出血等多见，血细胞分析多为全血细胞减少，病情进展迅速，治疗效果一般。一些患者因病情危重等原因不能接受强化疗、异基因造血细胞移植等治疗，而去甲基化基化药物（如阿扎胞苷、维奈克拉）等多种新药的应用尚未获得突破性进展。如何有效治疗治疗相关AEL，仍需要进一步探索。本研究回顾性分析了2例肿瘤治疗相关AEL患者的临床资料，并总结其诊断和治疗方法。

1 资料分析

病例1：患者男性，42 岁，因“发现颈部肿物2 个月”于2014 年11 月14 日入院。右颈部淋巴结病理活检显示：由小至中等大淋巴细胞样细胞组成，呈弥漫性分布，间质见散在分布的上皮样组织细胞及玻璃样变性的小血管。免疫组化及原位杂交检测显示：肿瘤细胞CD20+，PAX-5+，CD5+，BCL-2+，Ki-67阳性率约20%，CD3-，CD23-，CD10-，TdT-，Cyclin D1-，MPO-，EBER-。病理检查示套细胞淋巴瘤。PET-CT检查显示：①双侧腮腺区、颈部、左侧枕后、双侧锁骨上窝及右侧腋窝多发淋巴结肿大，代谢活跃，符合淋巴瘤；②余所见部位PET/CT 显像未见异常代谢病灶。骨髓活检显示：髂后上棘骨髓增生低下，三系细胞均见，未见淋巴瘤细胞。诊断：套细胞淋巴瘤Ⅱ期A 组。予利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等药物化疗。2015年10月行自体外周血干细胞移植移植，预处理方案为利妥昔单抗+卡氮芥+依托泊苷+阿糖胞苷+环磷酰胺。移植后疗效评估为完全缓解。后定期复查。2017 年4 月，出现右侧颈部淋巴结增大。做病理检查示淋巴组织反应性增生。2017年6月开始口服沙利度胺维持治疗。2019年4月左侧颈部淋巴结增大，病理检查显示：形态学倾向于小B细胞源性淋巴瘤，考虑为套细胞淋巴瘤复发。复查CT提示淋巴结较前稍增多、增大，予利妥昔单抗+甲氨蝶呤+阿糖胞苷等药物化疗。化疗后出现Ⅳ度骨髓抑制伴感染。感染控制后改用利妥昔单抗+来那度胺化疗2 个疗程。多次返院复查未见肿瘤复发征象。后改为来那度胺维持治疗。患者于2022年9月15日来我院行淋巴瘤复查时检查发现全血细胞减少，血细胞分析（2022 年9 月15 日）示白细胞计数2.03×109/L，粒细胞计数0.37×109/L，红细胞计数2.45×1012/L，血红蛋白77 g/L，血小板计数41×109/L。建议完善骨髓细胞学等检查以明确骨髓情况。患者因无特殊不适拒绝骨髓检查。因血细胞减少不排除为来那度胺引起骨髓抑制所致，予停用来那度胺。患者于2022年10月末，因头晕、乏力伴活动后气促，到当地医院就诊，查血常规提示全血细胞明显减少。血细胞分析（当地医院2022 年10 月31 日）示白细胞计数1.91×109/L，粒细胞计数0.19×109/L，血红蛋白42 g/L，血小板计数12×109/L。当地医院予升白细胞、输血等对症处理后效果不佳且出现少许咳嗽、咳痰。患者于2022 年11 月4 日再次来我院，入院时查体：体温36.5 ℃，P128 次/分，呼吸20 次/分，血压86/44 mmHg，重度贫血貌，双肺听诊未闻及干湿啰音。完善相关检查：血细胞分析（2022 年11 月4 日）示白细胞计数1.58×109/L，粒细胞计数0.52×109/L，红细胞计数1.08×1012/L，血红蛋白31 g/L，血小板计数12×109/L。C 反应蛋白85.25 mg/L。降钙素原2.12 ng/mL。肺CT（2022年11月8日）：①双肺散在小结节影，右肺下叶部分结节被病灶掩盖，显示欠清。②考虑双肺炎症，病灶较前增多。③新见双侧胸腔积液，右侧为著，双肺下叶受压膨胀不全。④新见心包少量积液。骨髓细胞学检查（2022年11月10日）：①取材、涂片、染色可。②骨髓增生明显活跃，粒系占20.5%，红系占53.0%。③粒系比例减低，部分细胞颗粒增多增粗，可见中毒颗粒。④红系增生明显活跃，以中、晚幼红细胞增生为主，可见巨幼样变、奇数核、大小核、胞质空泡红细胞。成熟红细胞大小不一、可见异形红细胞。⑤淋巴细胞占26.5%，偶见异型淋巴细胞。⑥在2.5 cm×2.5 cm 的涂片上见到巨核细胞11 个，血小板散在可见，量少。⑦偶见噬血现象。细胞化学染色有核红细胞PAS染色阳性率：62%。意见：骨髓增生明显活跃，请结合临床分析。骨髓白血病免疫分型（2022年11月11日）：淋巴细胞B 占45.67%。粒细胞D 占22.61%。异常细胞C 占5.92%，表达CD117、CD33、CD38、HLA-DR，部分表达CD34，CD7、CD10、CD19、CD9、CD56、CD14、CD15、CD16、CD123、CD4 阴性。结论：5.92%异常细胞，表型倾向髓系。诊断：①套细胞淋巴瘤Ⅳ期A 组；②血细胞减少查因：骨髓增生异常综合征？③粒细胞缺乏症；④双肺炎症；⑤自体外周血干细胞移植术后。入院后予下书面病重通知，治疗上予以吸氧、补液、输血等治疗。患者于入院当晚出现发热。考虑为粒细胞缺乏伴发热。予亚胺培南西司他汀钠抗感染治疗。治疗后患者头晕、乏力、气促较前明显好转出院。建议停升白细胞药物药1周后返院复查骨髓。患者于2022 年11 月24 日返院完善相关检查。血细胞分析（2022 年11 月24 日）示白细胞计数1.37×109/L，粒细胞计数0.34×109/L，红细胞计数1.97×1012/L，血红蛋白54 g/L，血小板计数16×109/L。复查肺CT（2022 年11 月25 日）：①双肺多发结节，炎性结节可能性大，较前减少。②右肺炎症，两肺病灶较前减少。骨髓细胞学（2022 年11 月30日）：①骨髓增生明显活跃，粒系占6.5%，红系占82.0%，粒∶红=0.08∶1。②粒系增生受抑，原始粒细胞0.5%。③红系增生异常（前体红系占82%），原始红细胞占30.5%，其胞体大小不等，胞核圆形或椭圆形，核染色质细致，核仁1～4 个，胞质呈深蓝色，易见空泡、伪足；早幼红20%，中幼红17%，晚幼红14.5%；可见巨幼样变，双核、奇数核、花瓣核、母子核、核出芽、核碎裂，嗜碱点彩及H-J 小体等现象；成熟红细胞大小不等、易见异形红细胞。④淋巴细胞占11%，形态大致正常；巨核细胞56 个，血小板散在可见，量少；细胞化学染色：过氧化物酶POX 阳性率0，糖原PAS有核红细胞阳性率83%。考虑纯红白血病。白血病免疫分型：淋巴细胞B 占17.15%；粒细胞D 占4.46%；有核红细胞F 占28.97%，比例偏高；异常细胞C 占27.01%，表达CD117、CD33、CD38、HLA-DR、CD64、CD71、CD61、CD43，部分表达CD13、CD11b、CD4，而CD7、CD34、CD10、CD56、CD9、CD15、CD16、CD14、CD123、CD41a、CD42b、cMPO、cCD79a、cCD3 阴性。骨髓白血病56 种融合基因（2022 年11 月29 日）：WT1 表达阳性，余均为阴性。骨髓增生异常肿瘤相关荧光原位杂交技术检测（2022 年11 月29 日，骨髓）：检测到5q31-基因缺失：2G1R 39.5%，4G2R 3%；检测到7q31 基因缺失：2G1R 27.5%，1G1R 5%；检测到Y 染色体缺失；检测到8号染色体数目异常：4R 5.2%，3R 3%，1R 0.6%；未检测到20q-。骨髓染色体核型分析（2022年12月6 日）：40～43，X，-Y，del（1）（q21），-3，-4，-5，add（7）（q11.2），add（8）（p11.2），-9，-12，-17，add（19）（p13），-21，add（ 22）（p11.2），+3～5mar［cp19］/46，XY［1］。患者于2022 年11 月30 日突发高热，不伴咳嗽、咳痰等不适。查体：体温38.7 ℃，双肺听诊未闻及啰音。急查血细胞分析：白细胞计数1.34×109/L，粒细胞计数0.36×109/L，血红蛋白51 g/L，血小板计数14×109/L。急查C反应蛋白76.64 mg/L。急查降钙素原4.99 ng/ml。考虑为粒细胞缺乏伴发热。予亚胺培南西司他汀钠抗感染治疗。因感染重，未治疗AEL。2022 年12 月2 日患者发热加重（体温最高达39.9 ℃），听诊肺部未见啰音，结合肺CT 检查有结节，考虑有肺真菌感染可能。予加用伏立康唑抗感染。2022 年12 月4 日患者出现头晕。查体：体温39.2 ℃，血压85/52 mmHg。急查C 反应蛋白111.11 mg/L。急查降钙素原6.51 ng/mL。补充诊断：感染性休克。加用万古霉素抗感染并补液等抗休克治疗。患者感染不能控制并出现Ⅰ型呼吸衰竭，出现幻觉等意识障碍。患者于2022 年12 月9 日转到重症医学科继续治疗。转科后予呼吸机辅助呼吸等对症支持治疗并继续亚胺培南西司他汀钠、万古霉素及伏立康唑抗感染。病情仍继续恶化，未能接受化疗等针对AEL 的治疗，于2022 年12 月18 日死亡。

病例2：患者男性，68 岁，2020 年因腹痛至外院就诊，期间完善相关检查提示直肠癌。行直肠癌手术，术后规律行8 周期化疗（奥沙利铂+卡培他滨）。2021 年10 月初出现乏力、食欲下降，至当地医院查血常规示全血细胞减少。患者2021 年10 月20 日入我院肿瘤科。患者乏力伴面色苍白，不伴其他不适。入院后完善相关检查：血细胞分析（2021 年10月20 日）示白细胞计数3.25×109/L，粒细胞计数1.92×109/L，红细胞计数1.66×1012/L，血红蛋白50 g/L，血小板计数4×109/L。做骨髓细胞学（2021年10月26日）检查提示取材混血。患者在肿瘤科接受输红细胞及血小板治疗后，血细胞减少无改善。于2021 年10 月28 日转入血液科。转入后继续完善相关检查。复查骨髓细胞学（2021 年11 月4 日）示：①骨髓增生明显活跃，粒系占8.0%，红系占86.0%，粒∶红=0.09∶1。②粒系比值偏低，原粒占0.5%，可见派胡畸形。③红系异常增生（前体红系占86%），以原早红细胞为主，原始红细胞48.5%，其胞体大小不等，可见巨幼样变、双核、三核、多核幼红细胞，核碎裂，嗜碱点彩及H-J 小体等现象，成熟红细胞大小不等、易见异性红细胞。④淋巴细胞占5%，形态大致正常。⑤涂片上未见巨核细胞；血小板散在可见，量少。⑥易见吞噬型组织细胞。白血病免疫分型：淋巴细胞B 占41.30%。粒细胞D 占32.43%；异常细胞C 占15.07%，表达CD117bri、CD38、CD61，部分表达CD34、CD64、HLA-DR，而CD7、CD33、CD10、CD9、CD56、CD15、CD13、CD16、CD11b、CD123、cMPO、cCD79a、cCD3、CD41a、CD42b、CD235a 阴性。结论：15.07%异常细胞表型异常。白血病56 融合基因筛查：阴性。染色体核型分析：46，XY，del（5）（q13q33），add（7）（q13），-17，+mar［cp6］/46，XY［18］。骨髓增生异常肿瘤相关荧光原位杂交技术检测报告：5q-阳性，20q-阴性，7q-阳性，Y 染色体缺失阴性，+8阴性。患者于2021年10月30日少许呕血，予禁食、抑酸、输血等处理。患者2021 年10 月31 日无再呕血，但出现一过性少许尿血。患者2021年11月3 日出现齿龈出血，予止血等处理后好转。住院期间多次输注血小板，血小板计数均无明显上升。查血小板抗体未见异常。考虑血小板低下与患者骨髓造血功能差有关。患者2021 年11 月4 日诊断AEL。患者家属因担心药物不良反应，拒绝行AEL相关治疗。患者2021 年11 月12 日鼻衄不能自止，予鼻腔填塞后好转，但反复发作。患者2021年11月13 日开始出现发热，无其他不适。考虑为感染性发热，予头孢他啶等抗感染。待发热好转，经患者家属同意于2021 年11 月16 日开始阿扎胞苷及维奈克拉治疗。患者2021 年11 月25 日开始反复解血便，经禁食、抑酸、生长抑素、输血、止血等治疗后于2021年11 月28 日停止解血便。经治疗后患者血细胞减少无明显改善。复查血细胞分析（2021 年12 月13日）示白细胞计数0.77×109/L，粒细胞计数0.21×109/L，红细胞计数1.89×1012/L，血红蛋白53 g/L，血小板计数14×109/L。2021 年12 月13 日继续足量阿扎胞苷治疗。患者于2021 年12 月19 日出现鼻衄并高热，体温高达40 ℃，考虑感染性发热，予哌拉西拉他唑巴坦钠抗感染并鼻腔填塞。患者经治疗后感染控制、出血停止，于2021 年12 月24 日出院。患者2022年1月8日因便血再次入院，治疗至2022年1月12 日便血停止。2022 年1 月12 日出现气促不适，急查B 型钠尿肽前体3 468 pg/mL，诊断为急性心功能不全。予利尿治疗后，患者气促改善。患者于2022年1 月17 日再次出现发热，体温达38 ℃。做肺CT示肺炎。予哌拉西林他唑巴坦钠抗感染。2022 年1月19日患者发热加重（体温达39 ℃），听诊双肺可闻及湿啰音，改为亚胺培南西司他汀钠抗感染治疗。2022 年1 月19 日晚，患者再次便血。随后出现少尿、胸闷气促等不适。因病情危重于2022 年1 月21日转于重症医学科继续治疗。患者病情无好转。于2022年1月21日晚死亡。

2 讨论

AEL 是一种罕见的急性髓系白血病，具有独特类型的高度侵袭性，占急性髓系白血病的2%～5%［3］。治疗相关急性髓系白血病和AEL 的发病率均较低，兼有两者特点的治疗相关AEL 的发病率更低，通过PUBMED、中国知网等中外医学网站没有搜索到针对治疗相关AEL 的系统性研究。治疗相关AEL 的治疗等参照治疗相关急性髓系白血病和AEL。本研究中2 例实体瘤患者，化疗后出现AEL，属于肿瘤治疗相关急性髓系白血病。肿瘤治疗相关AEL 患者大多病情重、病情进展迅速，生存时间短，预后很差。需要尽早识别并积极治疗。现有的治疗方法大多效果不佳，但仍值得临床医生借鉴以给予患者个体化的治疗，供临床医生探索新的治疗方法提供依据。

恶性肿瘤患者经细胞毒药物治疗后引起DNA损失、染色体异常，继而导致治疗相关急性髓系白血病的发生［4］。虽然任何细胞毒性药物都会增加治疗相关急性髓系白血病的风险，但烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂尤其具有致病性［5］：①烷化剂类药物最常见的细胞遗传学异常为del（5q），-7/del（7q），包含药物有烷化剂（苯达莫司汀、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、达卡巴嗪、洛莫司汀、美法仑、丝裂霉素C、氮芥、丙卡巴肼、噻替帕；铂基：顺铂、卡铂；抗代谢药物：硫唑嘌呤、氟达拉滨）；②拓扑异构酶Ⅱ抑制剂类最常见的细胞遗传学异常为t（11q23.3），t（21q22.1），包含药物有蒽环类药物：柔红霉素、表柔比星、多柔比星；其他拓扑异构酶Ⅱ抑制剂：依托泊苷、替尼泊苷、米托蒽醌。研究［6］发现，TP53 突变（位于17 号染色体，癌基因之一）与先前使用沙利度胺类似物（特别是来那度胺）治疗显着相关。RADIVOYEVITCH 等［7］发现，非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者化疗后自体干细胞移植后10 年内发生治疗相关急性髓系白血病者占1.3%（45/3 540）。本研究中病例1 原发病为套细胞淋巴瘤，经环磷酰胺（烷化剂）、多柔比星（拓扑异构酶Ⅱ抑制剂）、来那度胺等多种药物治疗。自体干细胞移植预处理方案包括卡氮芥、依托泊苷、阿糖胞苷等药物。以上均为导致治疗相关急性髓系白血病发生的原因；病例2原发病为直肠癌，用奥沙利铂（铂类）、卡培他滨（嘧啶类似物），结合现有研究资料，考虑奥沙利铂导致治疗相关急性髓系白血病可能性大。

治疗相关AEL 患者经细胞毒性治疗后基因异常、细胞遗传学异常非常常见。SAMRA 等［8］发现，治疗相关急性髓系白血病中细胞遗传学异常者占82%（279/340）。ADAMSKA 等［9］对60 例治疗相关急性髓系白血病（63.4%先前患有实体瘤）进行分析，发现82.9%的治疗相关急性髓系白血病患者观察到细胞遗传学异常。最常见的是复杂核型（定义为≥3 染色体异常）和17p13 缺失，分别占26.8%和26.7%。治疗相关急性髓系白血病中存在复杂核型导致生存率降低，中位生存期为6个月，而非复杂核型治疗相关急性髓系白血病中位生存期为24 个月（P=0.02）。2022 年梅奥诊所的REICHARD 等［10］对梅奥诊所诊断AEL的41例患者进行了分析，14例原发性AEL，14 例与治疗相关，12 例继发于髓系肿瘤，1 例无可用临床病史，所有病例的核型均为复杂核型，73%符合高度异常核型标准（≥10 个数量和/或结构异常），90%为单体核型，78%的病例显示涉及染色体5/5q 的缺失异常，66%的病例显示涉及染色体7/7q 的缺失异常，与多种肿瘤的预后不良有关。TAKEDA 等［11］发现，所有AEL 患者均有TP53 突变。EPOR/JAK2 的增益和扩增在AEL 中更高富集（10/13），与其他TP53 突变的AEL 相比，预后也非常差。无论是治疗相关急性髓系白血病，还是AEL 患者，细胞遗传学异常均非常常见。复杂核型、5 号染色体及7号染色体异常在治疗相关急性髓系白血病及AEL 中均多见，而含P53 癌基因的17 号染色体异常在AEL 中似乎更多见。根据成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）中国诊疗指南（2023 年版）中急性髓系白血病患者的细胞遗传学预后危险度分组，细胞遗传学有复杂核型、-5、-（5）（q13q33）或-17 中任何一项均属于预后不良组［12］。病例1 患者骨髓染色体核型分析中有18种染色体异常，达到高度异常核型标准，属于复杂核型，合并有-5，和-17，细胞遗传学预后不良因素有3 个。病例2 患者骨髓染色体核型分析中有4 种染色体异常，属于复杂核型，合并有-（5）（q13q33），和-17，也有3 个细胞遗传学预后不良因素。此外，该指南指出治疗相关也是急性髓系白血病的预后不良因素。本研究中肿瘤治疗相关AEL 患者预后不良因素多，是患者病情进展迅速、治疗反应不佳、生存期短的主要原因。

无论是按照治疗相关急性髓系白血病治疗还是按照AEL 治疗，治疗相关AEL 的治疗效果均一般，没有标准治疗可借鉴。治疗相关急性髓系白血病的初始治疗传统上为强化诱导联合化疗方案，如常用于急性髓系白血病治疗的传统DA 方案（蒽环类药物+阿糖胞苷），效果欠佳。有些治疗相关急性髓系白血病患者一般情况差，不能耐受强化疗。也有人以去甲基化药物阿扎胞苷、维奈托克、地西他滨等应用于治疗相关急性髓系白血病的治疗，但效果并不理想［13］。SHAH 等［14］回顾性分析了接受维奈托克治疗的治疗相关急性髓系白血病患者47例，中位无进展生存期（PFS）和生存期（OS）分别为4.9 和7 个月。CPX-351（柔红霉素和阿糖胞苷的双药脂质体包封剂）已被美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准应用于治疗相关急性髓系白血病。JEFFREY等对63 例治疗相关急性髓系白血病老年患者（60～75 岁）应用CPX-351 与传统DA 方案治疗作了对比，获得完全缓解（CR）者占47%，应用CPX-351 者比应用传统DA 方案者中位OS 更长，安全性相当。BERNAL 等对比了CPX-351 与DA 方案强化化疗（765 例）在高危急性髓系白血病患者中的治疗作用，在CR 率和中位OS（10.3 个月对9.1 个月）方面均没有显着差异。CPX-351 的作用有争议，而且概要在国内尚未普及，很多患者还不能应用该药物。ADAMSKA等［9］发现，接受强化治疗的治疗相关急性髓系白血病患者中有23 例（47.9%）接受了异基因造血细胞移植（Allo-HCT），接受Allo-HCT 的患者的生存结果优于仅接受强化化疗的患者（中位OS分别为47 个月和7 个月，P＜0.05）。总之，针对治疗相关急性髓系白血病的治疗，现有研究只有Allo-HCT 与更好的OS相关。但因大多患者并发症多、病情进展迅速等原因不能接受，Allo-HCT 毒性也限制了其临床应用。2022 年梅奥诊所的REICHARD 等［10］对梅奥诊所诊断AEL的41例患者进行了分析，使用去甲基化药物12 例，去甲基化药物+维奈托克4 例，强化疗8例，支持性治疗/其他1例，没有患者做异体干细胞移植，29 例有详细治疗记录患者的中位生存期为1.8 个月（0.2～9.3 个月），应用去甲基化药物、维奈托克、强化疗均未能改善生存。TAKEDA等［11］发现，所有AEL 患者均有TP53 突变。EPOR/JAK2 的增益和扩增在AEL 中更高富集（10/13），与其他TP53 突变的AEL 相比，预后也非常差。除了STAT5 通路的激活外，这些AEL 病例还表现出细胞增殖和血红素代谢增强，并且在体外和异种移植模型中对芦可替尼（一种JAK2 抑制）表现出高度敏感性，JAK2 抑制或许会成为AEL的有效治疗药物。LI等发现1例继发于急性早幼粒细胞白血病的AEL 患者，该患者经治疗急性早幼粒细胞白血病达CR 后2 年继发AEL，应用地西他滨联合阿糖胞苷+阿克拉霉素+粒系集落刺激因子治疗，患者于确诊AEL 后2 个月死亡。本研究病例1 诊断AEL 时全血细胞明显减少，粒细胞缺乏、重度贫血并血小板低，患者抵抗力差，肺炎合并感染性休克，病情危重随时有生命危险，没有条件接受去甲基化药物治疗、化疗及异基因造血干细胞移植等针对治疗相关AEL 的治疗；病例2 患者诊断AEL 时全血细胞明显减少，血小板计数极度低下，低至4×109/L，血小板多次输注血小板计数均无明显上升，出血难以控制，患者粒细胞缺乏伴发热，经积极抗感染后好转，接受了两个足量疗程的阿扎胞苷（去甲基化药物的一种）治疗，治疗效果欠佳。

总之，肿瘤治疗相关AEL 病情危重，进展迅速快，骨髓原始红细胞比例高，细胞遗传学异常，治疗多采用甲基化基化药物，但效果不够理想，患者生存时间短，病死率高。