幽门螺杆菌感染患者病原菌根除治疗后复燃、再感染的危险因素研究进展

夏彩钰，刘普，王志楠，刘改芳

1 河北北方学院研究生学院，河北张家口 075123；2 河北省人民医院消化科；3 河北医科大学研究生学院

幽门螺杆菌是最常见的感染性病原体之一，据估计在世界人口中感染率超过50%，其较高的感染率仍是威胁社会的重大公共卫生健康问题［1］。2022年马斯特里赫特Ⅵ共识将幽门螺杆菌感染正式确认为一种传染病，并建议对幽门螺杆菌感染者进行根除治疗，无论有无临床症状，有抗衡因素除外［2］。目前，推荐的幽门螺杆菌根除方案主要包括质子泵抑制剂（PPI）和铋剂联合两种抗生素，即四联疗法，用于根除幽门螺杆菌的抗生素包括呋喃唑酮、克拉霉素、阿莫西林等［3］，这些治疗方案可以达到90%的根除率［2］。然而，即使在目前最有效的治疗方案下，幽门螺杆菌治疗后随访试验的结果也不能保证后续的持续根除状态。在过去的三十年中，由于幽门螺杆菌根除成功后很可能再次被检测到，感染人数持续存在甚至增加［4］，这可能与幽门螺杆菌根除治疗后出现复燃、再感染相关。幽门螺杆菌根除治疗后复燃、再感染的发生与幽门螺杆菌活动性胃炎、消化性溃疡复发、胃癌等疾病进展密切相关［4］，成功根除幽门螺杆菌并维持其长期阴性状态尤为重要。影响幽门螺杆菌复燃、再感染因素很多，如抗生素高耐药率、检测方法单一性、家族聚集性感染、生活卫生条件差、经济水平低、口腔内幽门螺杆菌定植等因素。现就幽门螺杆菌感染患者病原菌根除治疗后复燃、再感染的危险因素研究进展情况综述如下。

1 幽门螺杆菌复燃、再感染的定义

根除成功是指幽门螺杆菌感染患者经指南推荐方案根除治疗后停药4 周以上，再次经胃组织学活检或尿素呼气实验检测，结果为阴性。复燃是指幽门螺杆菌感染根除成功后菌株被暂时抑制处于休眠状态且无法检测到被认为是幽门螺杆菌原始菌株复发。再感染是指在原始幽门螺杆菌菌株被完全根除后，感染了新的幽门螺杆菌菌株［4-5］。由于幽门螺杆菌菌株鉴定需要依靠分子指纹技术、基因分型等检测方法，而这些技术的操作步骤较为复杂，目前尚不能广泛应用于临床，因此在临床工作中有研究者认为幽门螺杆菌感染成功根除后复发时间小于6个月为复燃，超过6个月为再感染［6］。由于幽门螺杆菌复燃率、再感染率具有地域差异性，同一国家甚至不同地区幽门螺杆菌复燃率、再感染率不同，全球仅少数研究报道了复燃率［5，7-9］。在我国仅有部分地区报道了幽门螺杆菌平均年再感染率，这些研究并未明确区分复燃率与再感染率［10-13］。研究［6］发现，在过去30 年间，幽门螺杆菌感染后总体再感染率没有显著变化，全球复燃率和平均年再感染率分别为2.2%和3.1%。然而近10 年随着幽门螺杆菌根除治疗广泛开展，再感染率则呈现出逐年升高趋势，由4%逐渐增长至12%［14］，这可能与幽门螺杆菌根除治疗后发生复燃、再感染相关。

2 幽门螺杆菌根除治疗后发生复燃的危险因素

幽门螺杆菌根除成功后，由于幽门螺杆菌耐药率不同，不同地区幽门螺杆菌感染率不同，以及根除方案治疗时间窗不同，使胃内菌株被暂时性抑制处于休眠状态，导致胃内幽门螺杆菌暂时无法检出［15］。同时在临床工作中幽门螺杆菌检测方法具有多样性，使用单一的检测方法、尿素呼气试验（UBT）气体采集时间控制不佳、UBT 阈值设定较低等因素都会影响检测数值，使检测结果出现假阴性，从而提高了复燃率。

2.1 幽门螺杆菌对抗生素产生高耐药性 目前常见的用于根除幽门螺杆菌的抗生素包括克拉霉素、甲硝唑、阿莫西林、呋喃唑酮、四环素等。随着抗生素耐药性增加，幽门螺杆菌根除治疗疗效大幅下降，使得部分患者在根除治疗后胃内幽门螺杆菌被暂时性抑制处于休眠状态，实现了胃内幽门螺杆菌暂时性清除，而非真正的根除［4］。自2017年以来，幽门螺杆菌因其耐药性已被世界卫生组织列入对人类健康构成最严重威胁的20 种病原体之一［16］。一项包括世界卫生组织范围内的幽门螺杆菌抗生素耐药率Meta 分析发现，大多数地区幽门螺杆菌对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐药率均＞15%，世界卫生组织各地区对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐药率随着时间的推移呈上升趋势［17］。中国一项研究显示，克拉霉素耐药率从2000年的14.8%增加到2014 年的52.6%［18-19］。由此可见，抗生素高耐药率已成为成功根除幽门螺杆菌并预防幽门螺杆菌复燃的关键。韩国一项研究报道了使用不同抗生素根除方案对幽门螺杆菌复燃率影响关系，其中PPI 联合阿莫西林、克拉霉素三联方案较PPI 联合甲硝唑、四环素、铋剂四联方案复燃率高，复燃率分别为4.2%、2.1%［8］，抗生素治疗的疗效越低，复燃的可能性越大。幽门螺杆菌对抗生素耐药性的发展与幽门螺杆菌复燃密切相关，反复的抗生素治疗也增加了卫生系统抗生素使用压力及医疗负担，因此依据不同地区人群幽门螺杆菌对抗生素耐药率的流行病学研究为患者制定个体化根除方案，以实现胃内幽门螺杆菌真正的根除，从而降低幽门螺杆菌复燃率尤为重要。

2.2 检测方法单一导致幽门螺杆菌检测呈假阴性 准确检测幽门螺杆菌感染具有重要的临床意义。目前，临床上应用较多的幽门螺杆菌检测方法，包括UBT、粪便抗原检测（SAT）、内镜下活组织检测等。尽管研究证实上述检测方法在诊断幽门螺杆菌感染灵敏度和特异度均＞95%，但仍有一些研究发现使用单一检测方法仍会影响检测结果准确性［20-22］。这可能与使用内镜活检检测过程中由于药物根除治疗后胃内细菌密度降低，导致操作者在活检标本选取时可能因为选取部位细菌密度低或活检数量不同影响检测结果，从而出现假阴性。或根除治疗后幽门螺杆菌形态的暂时改变，使其从螺旋状变为球形，或除幽门螺杆菌以外的其他产尿素酶细菌都会导致检测结果出现假阴性现象［4］。WANG 等［23］对484 例患者分别采用单一UBT 及单一内镜下活组织检测方法，比较幽门螺杆菌检测结果准确性，发现UBT阳性患者与幽门螺杆菌组织病理学阳性患者一致率为84.5%，UBT 阴性患者与幽门螺杆菌组织病理学阴性患者一致率为87.2%。一项在儿童人群范围内比较采用UBT 与SAT 检测方法显示，检测结果阳性患者一致率为89.5%，检测结果阴性患者一致率为95.5%［18］，SAT 的阴性结果可能并不意味着没有幽门螺杆菌感染，尤其对重度萎缩性胃炎及肠上皮化生患者，由于胃内幽门螺杆菌定植减少，导致粪便样品中幽门螺杆菌抗原的浓度较低，此外在一些特殊情况下，如消化道出血或接受含铋剂治疗的患者中SAT 的灵敏度可能会降低［25-26］。因此，使用单一的检测方法在一些特殊情况下可能会导致检测出现假阴性，对于检测结果不确定的患者应重复进行检测或采用其他诊断性试验以确诊幽门螺杆菌感染。

2.3 幽门螺杆菌呼气检测样本采集时间控制不佳 检测人员对UBT 气体采集时间控制不恰当或操作不规范等因素，都会导致检测结果出现假阴性。UBT 是诊断幽门螺杆菌最广泛、最准确的无创检测方法，灵敏度和特异度均大于95%［21］。在我国UBT主要应用13C尿素呼气试验（13C-UBT）和14C尿素呼气试验（14C-UBT），两者之间诊断准确性几乎没有差异［27］。有研究认为，口服13C 尿素试剂后超过30 min行13C-UBT检测超基准值δ（DOB）较30 min时明显升高［28］，13C-UBT 质量控制专家共识意见指出［29］，在口服试剂后10 min 内DOB 值多受口腔内产尿素酶杂菌影响，而40 min 后的DOB 值多受肠道产尿素酶杂菌的影响，因此在20～30 min 内采集气体更能准确反映胃内幽门螺杆菌感染情况。由于14C-UBT 具有少量辐射，在一些国家地区限制使用，因此目前对14C-UBT检测值每分钟衰变与气体采集时间相关性研究较少。基于亚洲人群一项Meta分析检测幽门螺杆菌感染准确性研究显示，口服13C尿素试剂后分别比较10～15、20、30 min 时DOB 值特异度分别为94%、99%、96%，调整呼气样本采集时间可以提高检测结果准确性［30］。由此我们认为，气体采集时间是也影响幽门螺杆菌复燃的影响因素之一。

3 幽门螺杆菌根除治疗后发生再感染的危险因素

幽门螺杆菌再感染在发展中国家远高于发达国家［31］，这可能与幽门螺杆菌存在家庭聚集性感染、社会经济水平低、生活卫生条件差、口腔内存在幽门螺杆菌定植等因素相关。

3.1 家庭聚集性感染 幽门螺杆菌具有家族聚集性感染的特点，是再感染的危险因素，常见的传染途径包括共用餐具、共用食物、亲吻、不良卫生习惯等，尤其当父母感染幽门螺杆菌时，其子女感染率明显增加［32］。日本一项关于以家庭为单位治疗幽门螺杆菌感染组与以个体为单位治疗幽门螺杆菌感染组系统评价分析显示，在治疗后6、12、18、24 个月以上，以家庭为单位治疗幽门螺杆菌感染组再感染率均低于以个体为单位治疗幽门螺杆菌感染组［25］，感染幽门螺杆菌的家庭成员始终是潜在的感染源，有继续传播细菌使根除成功的家庭成员再次感染幽门螺杆菌的可能。最新一项Meta 分析显示，以家庭为单位（7.2%）的幽门螺杆菌根除治疗方案在减少幽门螺杆菌再感染率中显著低于单一个体治疗方案（18.4%）［26］。国内也有类似研究报道，关于29 个省份的多中心研究发现，以家庭为单位的幽门螺杆菌感染率为50.27%～80.06%，平均感染率为71.21%［33］，家庭成员之间密切接触，幽门螺杆菌感染高流行率都可能是导致幽门螺杆菌再感染的相关危险因素。这些研究结果表明，家庭内传播是幽门螺杆菌再感染的重要原因，对于许多家庭来说，由于受传统习俗的影响，很少使用公筷公勺及分餐等生活方式，尤其是在家庭聚餐及外出就餐时，这些都是影响幽门螺杆菌再感染的危险因素。

3.2 经济卫生条件差 人类发展指数（HDI）是用来衡量经济发展水平的指标，从三个基本维度来衡量人类发展成就的综合指标：①出生时的预期寿命；②平均受教育年限和预期受教育年限；③人均国民总收入。HDI 被分为很高、高、中和低。最新一项Meta 分析显示，很高HDI 的国家幽门螺杆菌平均年再感染率是3.1%，高HDI的国家平均年再感染率为6.2%，中或低HDI 的国家平均年再感染率为10.9%［6］。阿拉斯加州对生活在城市与农村的人群对比研究发现，生活在农村地区的人群累计2 年再感染率（22%）明显高于居住在城市地区人群（12%），生活卫生条件差、饮用水污染是生活在农村的居民幽门螺杆菌再感染重要的危险因素。由此可见，幽门螺杆菌再感染率与HDI呈负相关，经济水平低的国家同时伴有生活卫生条件差，幽门螺杆菌再感染率较高，同时幽门螺杆菌流行率也相对较高，因此接受高等教育、提高国民收入可提高公众对根除幽门螺杆菌的依从性，养成良好的饮食卫生习惯，可能有助于降低再感染率。

3.3 口腔内幽门螺杆菌定植 目前普遍认为，幽门螺杆菌通过口—口途径、粪—口途径和胃—口途径在人群中传播，幽门螺杆菌需要到达口腔并在口腔中继续生存，口腔是幽门螺杆菌传播到胃内的第一个通道，因此认为口腔内幽门螺杆菌定植是导致胃内幽门螺杆菌再感染的影响因素之一。一项关于评价牙菌斑中幽门螺杆菌存在与胃内幽门螺杆菌感染之间的关系研究中发现，一半的研究报道了二者之间具有相关性，某些微氧环境适合幽门螺杆菌在口腔中生存，如菌斑、根管等，口腔致病性幽门螺杆菌菌株是可能是胃内幽门螺杆菌再感染的重要原因［34］。在与幽门螺杆菌相关的胃疾病患者中研究发现，与单纯根除胃内幽门螺杆菌治疗相比，牙周辅助根除治疗可以减少胃内幽门螺杆菌复发，使胃部疾病患者胃内幽门螺杆菌持续存在的相对风险显著降低了63%［35］。然而也有研究认为，牙菌斑中的幽门螺杆菌很难根除，在三联药物治疗14 d后，几乎所有患者的胃黏膜中幽门螺杆菌被根除，而牙菌斑和舌苔中未检测到变化［36］。因此，仅从胃黏膜清除幽门螺杆菌不足以防止胃内幽门螺杆菌复发，还应注重口腔卫生以清除牙菌斑中的幽门螺杆菌，提高患者口腔卫生意识，预防胃内幽门螺杆菌再感染。

综上所述，幽门螺杆菌对抗生素高耐药性，采用单一的检测方法，以及呼气试验气体采集时间控制不规范等原因，都是幽门螺杆菌复燃的影响因素。而家族聚集性感染，家庭成员之间密切接触，生活卫生条件差，口腔内幽门螺杆菌定植，是幽门螺杆菌再感染影响因素。