去肾神经术在肾脏疾病治疗中的应用进展

王赟昊，李文远，李维

武汉大学人民医院麻醉科，武汉 430060

支配肾脏的神经主要来源于肾丛的交感神经纤维和副交感神经纤维，当这些神经调节受到不适当的激活或调节不良时，可以导致肾脏损伤［1］。肾脏全部或部分失去、中断、切除或移除传出神经的状态被称为肾脏失神经支配。肾脏疾病为重大的全球性公共卫生挑战，是肾脏本身疾病或由全身系统性疾病累及肾脏引起的疾病，包括慢性肾脏病（CKD）、肾小球疾病、肾脏囊肿性疾病、高血压肾损害、肾性高血压、糖尿病肾脏病等。去肾神经术是一种非药物治疗技术，包括使用射频消融、超声波或透过肾动脉壁向血管周围间隙注射药物三种方法。去肾神经术通过去除肾丛发出的神经纤维来减少交感神经活动，降低交感神经对血管内容量或血管张力等生理功能的影响［2］，可用于治疗肾脏疾病，起到控制血压、改善肾小球滤过率、延缓疾病发展等的作用。现就去肾神经术在肾脏疾病治疗中的应用进展情况综述如下。

1 肾脏的正常神经支配、失神经支配及失神经支配方法

1.1 肾脏正常神经支配 肾脏在调节水电解质和酸碱平衡、排泄新陈代谢产物以及维持机体内环境相对稳定等方面起着至关重要的作用。支配肾脏的神经主要来源于肾丛，肾丛由交感神经纤维和副交感神经纤维组成。这些神经纤维伴行于肾动脉及其分支，支配肾实质内的血管、肾小管和肾小球旁颗粒细胞［3］。肾交感（传出）神经通过影响入球小动脉、肾小球旁颗粒细胞和肾小管上皮细胞的功能，在肾功能调节中发挥着重要作用，包括调节肾小球滤过率、肾小管的重吸收和肾素分泌等。肾脏还受到感觉（传入）神经的支配，对肾内压增高、缺血或肾间质化学环境的变化敏感，能够向神经中枢传递信息以调节交感神经的活动［4］。肾盂内的病理生理状态的改变会引起同侧神传入神经活性、对侧传出神经活性以及对侧肾脏水钠排泄功能的变化，这种交感神经反应被称之为肾—肾反射［5］。当这些神经调节受到不适当的激活或调节不良时，可以导致肾脏损伤［6］。

1.2 肾脏失神经支配 肾脏全部或部分失去、中断、切除或移除传出神经的状态被称为失神经支配。在神经损伤、髓鞘疾病、神经肌肉接头被破坏和神经细胞衰老的情况下，失神经支配可能产生负面影响。使肾脏处于失神经支配是一种微创干预措施，通过去除肾丛中的神经纤维来减少交感神经活动，降低交感神经对血管内容量或血管张力等生理功能的影响［2］。

1.3 肾脏失神经支配方法 去肾神经术是一种失神经支配方法，目前有三种通过经皮穿刺肾动脉行去肾神经术的方法，包括使用射频消融、超声波或透过肾动脉壁向血管周围间隙注射药物。射频消融使用导管定位电极，利用中频交流电产生热量，肾动脉壁对产生的热量具有很好的耐受性，但处于热能场中的肾动脉周围神经会被消融。超声波是将一系列超声波发射源安装在带有充气球囊系统的导管上，进而起到干预作用。透过肾动脉壁向血管周围间隙注射药物是在较小的导管中嵌入同心放置的微小微针，当导管准确定位后，微针伸出，穿透肾动脉壁进入血管周围间隙，并同时注入少量神经毒性物质，例如10%苯酚或无水乙醇。超声和药物注射的方法目前只针对肾主动脉，而射频消融可以治疗肾主动脉及其主要分支和副动脉，目前没有明确的证据支持最佳的去神经方法。肾脏失神经支配效应通常被认为是由肾交感神经中断引起肾脏的神经信号的降低，但是肾失神经支配的潜在机制和影响仍不完全清楚。

2 去肾神经术在肾脏疾病治疗中的应用

2.1 去肾神经术在CKD治疗中的应用

2.1.1 去肾神经术治疗CKD 的作用机制 CKD 是主要由继发性因素引起的慢性肾脏结构改变和功能障碍，具有多种不同的病理生理机制。患者交感神经系统的过度激活对于疾病进程产生重要影响，在病理过程中具有双重作用，因为肾脏既是传出交感神经信号的接收者，又是传入神经活动的产生者。肾传出神经的刺激激活肾脏产生血管紧张素Ⅱ，导致血管收缩、肾血流量和肾小球滤过率降低、盐潴留增加［7］。OLIVEIRA 等［8］发现，尿毒症患者通过神经激素机制，特别是血管紧张素Ⅱ和不对称二甲基精氨酸水平的升高，会导致交感神经系统持续过度活跃。AUGUSTYNIAK 等［9］认为，血液透析患者以及轻度肾功能不全患者均存在交感神经的过度活跃，这导致了CKD 患者的血压升高，并且可以被血管紧张素转换酶抑制而使血压正常化。文献［10］发现，失神经支配状态下大鼠在基线条件下和血管紧张素Ⅱ给药后的全身及肾脏的血流动力学改变。这可能是通过调控血管紧张素受体和Mas 受体的表达，调控肾交感神经和肾素-血管紧张素系统（RAS），产生肾血流动力学影响［11］。肾传入神经及其中枢连接的信号也在生理和疾病条件下在CKD 的发生机制中发挥重要作用。CAO 等［12］揭示了失神经支配后肾—脑多突触神经通路交感神经放电减少，可减轻肾脏和心脏的结构损伤及功能障碍。上述研究结果提示，通过干预失神经支配使交感神经活动正常化有可能成为高危的CKD 患者群体的重要治疗手段。在CKD 的慢性肾纤维化过程中，交感神经激活可以增加转化生长因子β1蛋白的表达、间质α-平滑肌肌动蛋白的表达和细胞外基质的过度沉积，导致肾脏纤维化。失神经支配被证明可以减轻单侧输尿管梗阻后的肾纤维化［13］，缺血后再灌注损伤动物模型中也观察到了类似的结果［14］。但是DOI等［15］的研究表明，失神经支配状态下缺血再灌注损伤和脂多糖注射等急性肾损伤模型中纤维化的保护作用消失。

2.1.2 去肾神经术治疗CKD的安全性和有效性 严格控制血压是干预CKD 进展、降低心血管事件发生及死亡的最重要措施［16］。尽管许多研究都排除了肾功能严重受损的人群，仍有证据支持干预失神经支配帮助严重CKD 患者控制血压作用的安全性和有效性。一项最新的观察性研究［17］显示，通过桡动脉入路进行了射频消融去肾神经术的患者6个月后的动态血压监测数据显示患者的收缩压显著减少。一项单中心回顾性分析［18］中，47例患有CKD 的患者和127 例未患有CKD 的患者接受了去肾神经术治疗，两组的血压降低情况无明显差异，同时未观察到任何的安全性差异。在一项评估高血压合并CKD 患者行去肾神经术后的临床结果的系统评价和荟萃分析中［19］，研究者认为对CKD 患者进行失神经支配是有效且安全的，总体并发症率为4.86%。

2.1.3 去肾神经术治疗CKD 的不足和改进 去肾神经术作为一种侵入性手术，其短期安全性迄今为止仍保持在可接受的水平。但肾脏神经具有再生能力，去肾神经术后神经功能的恢复是否预示着高血压的复发和肾脏功能的恶化仍然未知，当前缺乏可靠的临床研究评估去肾神经术长期的安全性和有效性。

2.2 去肾神经术在肾小球疾病治疗中的应用

2.2.1 去肾神经术治疗肾小球疾病的作用机制 肾小球疾病是一组临床表现为以血尿、蛋白尿、水肿、高血压和不同程度肾功能损害的疾病，是慢性肾衰竭的主要病因。根据病因可分为原发性、继发性和遗传性三大类。目前认为免疫反应介导的炎症损伤在原发性肾小球疾病发病机制中起重要作用。RODIONOVA 等［20］的研究证明，肾脏传入神经纤维的激活增加了肾内释放的神经源性速激肽P 物质。神经源性速激肽P 物质可能通过神经激肽-1受体招募巨噬细胞和CD11（+）树突状细胞加剧肾内免疫过程，削弱交感抑制机制，促进了肾脏的神经源性炎症。IKEDA 等［21］认为，肾传入神经表现出双重功能，通过传入电活动控制中枢的交感神经流出，另一方面通过释放生物活性多肽影响肾内免疫过程。可以推测在大鼠肾炎模型中，肾传入神经失去了正确控制传出交感神经活动的能力，同时通过增加降钙素基因相关肽释放影响肾脏炎症。为了明确失神经支配后肾脏炎症的减轻是由于失神经支配对炎症信号传导的直接影响还是继发于失神经支配引起的动脉压降低，BANEK 等［22］进行了研究，表明肾神经在一定程度上介导脱氧皮质酮盐大鼠肾脏炎症的发展，但介导这些效应与高血压无关。此项实验产生了两个重要发现，首先，与对侧受神经支配的肾脏相比，尽管肾脏具有相同的肾灌注压，但失神经支配状态下肾脏中的巨噬细胞浸润明显减少，而T 细胞的浸润程度相似。这表明T细胞的浸润可能与肾神经支配无直接关系，而巨噬细胞的浸润可能部分依赖于肾神经。肾神经可能是通过直接的细胞间相互作用或通过神经递质及旁分泌信号介导这些巨噬细胞的富集和激活。其次，失神经支配后肾脏中促炎细胞因子的分泌减少，特别是单核细胞趋化因子和肿瘤生长相关因子，来发挥抗炎作用。

2.2.2 去肾神经术治疗肾小球疾病的安全性和有效性 去肾神经术虽然是一种干预失神经支配治疗肾小球疾病患者顽固性高血压的侵入性干预措施，但其治疗效果尚存在争议。BOEHNER 等［23］证明，失神经支配状态下患者肾小球灌注和滤过的改变导致更多的致肾炎抗体沉积在肾小球中，增加了肾脏受到免疫复合物肾小球肾炎或内毒素诱导的肾脏炎症影响的风险。此外，干预失神经支配可能会加剧内毒素和抗体诱导的急性肾损伤。然而单侧去肾神经术增加了失神经支配肾脏的肾小球滤过率，失神经支配肾脏的肾小球滤过率的改善提供了针对肾盂肾炎相对的保护，可以预防小鼠罹患肾盂肾炎，但是降低了对侧肾脏的肾小球滤过率，使对侧肾脏的敏感性升高。遗传性肾炎又常被称为Alport 综合征（AS），是遗传基因突变所致的一种主要表现为血尿、肾功能进行性减退的遗传性肾小球基底膜病。AS 的自然病程是随着年龄增长，蛋白尿逐渐加重，肾功能进行性减退，最终导致肾衰竭，需进行肾脏替代治疗。交感神经系统的亢进是血液透析患者发生高血压的重要影响因素。交感神经系统亢进会加重高血压，并可引起左心室肥厚、心力衰竭、心律失常和动脉粥样硬化等并发症。RAJU 等报告阐述了使用传统射频导管进行去肾神经术治疗AS 和同种异体肾移植排斥的患者不受控制的高血压，术后患者的平均血压水平逐渐持续降低，经过24 个月的随访，患者的抗高血压药物日剂量从每日6 粒减少至2粒。

2.2.3 去肾神经术治疗肾小球疾病的不足和改进 这些研究结果证实了去肾神经术在安全性、可行性和有效性方面的优势。但去肾神经术对罹患肾小球疾病患者的潜在益处仍需要大型随机对照研究的验证，包括检测其对肾功能、心血管损伤等并发症的影响。

2.3 去肾神经术在肾脏囊肿性疾病治疗中的应用

2.3.1 去肾神经术治疗肾脏囊肿性疾病的作用机制 多囊肾病是一种先天性肾脏异常，双侧肾脏的皮质和髓质均可累及，双肾的多个小管节段或肾小球囊进行性扩张，形成多个液性囊肿，从而导致不同程度的肾功能损害。作为肾衰竭最常见的遗传性原因之一，其潜在机制尚未完全揭示。根据遗传方式，多囊肾病可分为Ⅰ型（常染色体显性遗传多囊肾病）和Ⅱ型（常染色体隐性遗传多囊肾病）两类。常染色体隐性多囊肾病（ADPKD）是最常见的多囊肾病，其特征是肾囊肿在早期快速生长，可导致成年早期出现肾脏和心血管功能障碍。ROVELLA等证明ADPKD患者中交感肾动脉神经支配增加，这为交感神经的过度活跃在多囊肾病进展中的影响提供了解剖形态学证据。GAUTHIER 等证明，ADPKD 的临床前模型多囊肾（PCK）大鼠的静息肾传入神经活动高于非囊性对照组的两倍，并且基础传入肾神经活动与肾囊肿发生的程度呈直接相关，这一发现支持肾传入神经支配在PCK 大鼠的囊肿发生中具有关键的作用。在进一步研究中GAUTHIER 等证明传入肾神经的活动促进肾囊肿发生，而肾交感神经在血压调节中发挥关键作用。失神经支配后多囊肾成年大鼠模型中的高血压好转且肾小球滤过率降低。

2.3.2 去肾神经术治疗肾脏囊肿性疾病的安全性和有效性 LI 等发现，去肾神经术不影响高血压或RAS，表明去肾神经术可能不是青少年发病的ADPKD 个体的合适抗高血压策略。据报道，60%的ADPKD 人群受疼痛影响，这种疼痛影响日常生活活动，并且通常难以控制。一项随机对照试验的结果显示，基于经皮穿刺肾动脉的去肾神经术减轻了ADPKD 患者的疼痛症状并减少了镇痛药物的使用。对于大部分无症状的ADPKD 患者进行早期治疗会减缓囊肿生长并延缓肾功能丧失，最终推迟对肾脏替代治疗的需要，并对患者的生活质量产生积极影响。

2.3.3 去肾神经术治疗肾脏囊肿性疾病的不足和改进 上述多项动物实验为去肾神经术对肾脏囊肿性疾病的治疗功效提供了原理上的证明，但是当前对其安全性和有效性的临床研究结果不一，存在较大争议。鉴于当前争议的复杂性和专业性，有必要开展一项系统的多层次的医学研究，以提供科学、严谨的回应。

2.4 去肾神经术在高血压肾损害治疗中的应用

2.4.1 去肾神经术治疗高血压肾损害的作用机制 高血压肾病是长期控制不佳的高血压的常见并发症，是导致终末期肾病的第二大病因。鉴于交感神经系统和肾脏之间的机制在血压调节中发挥重要作用，关于失神经支配在血压控制方面的影响已成为研究的热点。持续升高的血压导致动脉重塑，并与动脉硬化的程度增加相关，其特征表现为细胞外基质成分的改变。在GKOUSIOUDI 等研究中，干预失神经支配可以逆转弹性动脉的生物力学反应和细胞外基质的结构重构，来降低高血压大鼠的平均动脉压且去肾神经术后动脉结构仍然保持完整。NISHI 等报道，在神经源性高血压的实验模型中，交感前运动神经元的氧化应激会导致动脉压力反射功能障碍，并增加对肾脏的交感神经驱动。失神经支配可能通过RAS 以及大脑区域中一氧化氮和活性氧之间的平衡及大脑的炎症反应来调节这些过程。KATSURADA 等发现，失神经支配状态下从肾脏到室旁核的传入输入以及从室旁核到肾脏的传出输出会中断，从而抑制交感神经过度活跃，并对高血压的控制产生有益作用。

2.4.2 去肾神经术治疗高血压肾损害的不足和改进 目前高血压及高血压肾损伤的病因尚不清楚，交感神经过度活跃是高血压肾损伤发生的原因之一。但去肾神经术是否真的能控制患者交感神经活跃尚不清楚，其他部位或器官的交感神经是否会受到内外环境刺激而代偿性升高血压，都尚需进一步研究。

2.5 去肾神经术在肾性高血压治疗中的应用

2.5.1 去肾神经术治疗肾性高血压的作用机制 肾性高血压是临床最常见的继发性高血压类型，交感神经系统过度激活是肾性高血压的病理生理标志，也是肾性高血压的发病机制之一。肾内交感神经兴奋会诱导球旁装 置β1-肾上腺素受体介导的肾素分泌和近端肾小管中α1-肾上腺素受体介导的钠重吸收。肾交感神经对不同程度的刺激会有不同的反应，低水平刺激下导致肾素的释放增加，中水平刺激下导致钠排泄减少，高水平刺激下导致肾血管阻力增加。LAUAR 等的研究表明在2肾1夹肾血管性高血压模型中，肾脏灌注减少引起的高血压依赖于肾感觉神经，肾感觉神经与肾脏炎症和血管加压素释放的慢性增加密切相关。干预失神经支配主要通过消融传入肾神经减轻了动物模型中的肾脏炎症和交感神经活性，破坏了双向的肾脏神经—体液调节通路。AMANN 等在肾次全切除的大鼠模型中发现，亚抗高血压剂量的α 和β 受体阻滞剂及其组合对肾脏形态和白蛋白尿的有益影响。在肾损伤的发生中，交感神经过度活动由交感神经递质如5'-三磷酸腺苷和神经肽Y介导，通过不依赖血压方式起作用。RODIONOVA 等的另外一项研究表明，高血压时肾传入神经的活动增加，发挥交感兴奋作用。在肾血管性高血压中，具有来自肾脏的传入投射的背根神经节神经元的活性根据肾内炎症的程度的增加而增强，交感兴奋性和交感抑制性肾传入神经纤维受损可能导致2 肾1 夹肾血管性高血压模型中交感神经活动增加。在HOSSEINI 等［7］研究中失神经支配状态下肾血管性高血压大鼠的交感神经过度激活减少、前脑区域氧化应激水平降低和肾内RAS 系统激活改善，肾损伤的程度减轻，但与其降低血压的作用无关。

2.5.2 去肾神经术治疗肾性高血压的不足和改进 肾性高血压与靶器官损伤和不良预后密切相关，去肾神经术治疗可能对肾性高血压有效，但目前没有直接的临床研究来评估其疗效。

2.6 去肾神经术在糖尿病肾脏病治疗中的应用

2.6.1 去肾神经术治疗糖尿病肾脏病的作用机制 糖尿病肾脏病是糖尿病的主要并发症之一，是发达国家患者中导致终末期肾脏病的首位病因，目前糖尿病肾脏病的患病率亦呈上升趋势。糖尿病是由遗传和环境因素引起的代谢紊乱，导致胰岛素不敏感、胰岛素缺乏和胰岛素生物功能受损，由胰岛素代谢紊乱而致的长期高血糖是糖尿病肾脏损伤发生的最关键原因。OLIVEIRA 等研究了导管去肾神经术对糖尿病小鼠的影响，结果表明失神经支配糖尿病大鼠的肾交感神经活性更高，而血糖和尿糖显著降低，同时肾细胞膜上钠—葡萄糖共转运蛋白2 的表达降低且肾交感神经活性正常化。

2.6.2 去肾神经术治疗糖尿病肾脏病的安全性和有效性 MANUKYAN 等研究表明，失神经支配后2型糖尿病患者除了血压控制改善外，其空腹血糖水平下降，胰岛素敏感性提高，可以改善葡萄糖耐量和炎症变化，这可能是交感神经系统活动减弱对糖代谢和血糖调节产生的额外积极影响。PRKACIN等研究结果表明，失神经支配对患有CKD、2 型糖尿病和顽固性高血压的患者具有积极影响，表现为患者失神经支配后血压的昼夜节律恢复且肾病蛋白尿的情况改善。非下降的血压模式和蛋白尿会增加心血管并发症的风险并加速肾脏疾病的进展。

2.6.3 去肾神经术治疗糖尿病肾脏病的不足和改进 因此，为了使这一高危患者群体受益，有必要进一步研究患有2型糖尿病和顽固性高血压的慢性肾病患者失神经支配后报告的这些影响的具体机制，并开展更多的临床试验以得出明确的结论，以确定失神经支配对糖尿病肾病患者血糖控制的积极作用。

综上所述，去肾神经术可以调节交感神经活动、神经—体液免疫并减轻炎症损伤反应，有助于控制肾脏疾病患者的血压，有效减少抗高血压药物的使用，改善肾小球滤过率，延缓疾病发展，改善患者预后，降低并发症发生的风险，减轻患者的不适症状，提高患者生存质量。目前，通过经皮穿刺肾动脉行去肾神经术诱导失神经支配效应对难治性高血压的介入治疗是研究的焦点。大部分基于失神经支配治疗的临床试验采用无标测的消融方式，存在一定的随机性和盲目性。基于失神经支配的治疗能否减少或代替抗高血压药物治疗，尚未得出准确结论。其他类型的失神经支配对于各种疾病的作用机制尚不清楚，需要进一步的研究。作为移植肾独特的病理特征，失神经支配在肾缺血再灌注损伤、时钟基因昼夜节律和肾移植中的作用可能成为潜在的研究方向。