Dato-DXd在乳腺癌治疗中的应用效果、安全性及耐药机制研究进展

巫高宏，李丽霞

广东医科大学附属医院乳腺肿瘤科，广东湛江 524000

乳腺癌（BC）严重威胁女性健康，发病率（11.8%）和病死率（15.5%）较高［1-2］。Dato-DXd是一种新型的抗体偶联药物（ADC），通过多种机制发挥其抗癌作用［3-12］。多中心、多阶段的临床研究［13-19］证实，Dato-DXd在治疗激素受体（HR）+/人类表皮生长因子受体2（HER2）-亚型乳腺癌、三阴乳腺癌（TNBC）等中取得了显著疗效。更为重要的是，Dato-DXd 在乳腺癌治疗中表现出了良好的安全性，不仅可以降低患者的不良反应，还提高了患者的生活质量。目前，Dato-DXd 相关耐药机制研究报道有限，潜在的耐药机制可能包括靶抗原的下调、抗体的结合等，将是未来的重要研究方向。现就Dato-DXd 治疗乳腺癌的效果、安全性、耐药机制研究进展情况综述如下。

1 Dato-DXd治疗BC的效果

Dato-DXd 自2021 年发明以来显示出了很多优势。首先，相比于其他拓扑异构酶I 抑制剂如7-乙基-10-羟基喜树碱（SN38），DXd 的抗肿瘤活性明显更强。DXd的抗肿瘤活性是SN38的近10倍，更是化疗的约1 000倍［20］，在干扰肿瘤细胞DNA复制和重组方面更有效［21-22］。Dato-DXd 单药治疗晚期TNBC 患者展现出了令人鼓舞的初步结果，在2023 年ESMO会议上，Dato-DXd单药或联合治疗为HR+/HER2-BC和TNBC 患者带来了有希望的治疗方案，填补了临床治疗的空白。

TROPION-PanTumor01 是一项多中心Ⅰ期临床研究［23］，目的是评估Dato-DXd 对既往接受过治疗的实体瘤患者的疗效。在这些TNBC 患者中，接受Dato-DXd 治疗后的客观缓解率（ORR）达到32%，中位无进展生存期（PFS）为4.4 个月，中位总生存期（OS）为13.5 个月。具体来说，1 例患者实现了完全缓解（CR），13 例实现了部分缓解（PR），18 例病情稳定。在首次接受拓扑异构酶Ⅰ抑制剂治疗的患者中，ORR 为44%，中位PFS 为7.3 个月，中位OS 为14.3 个月，无论是在总体患者群体还是在首次接受拓扑异构酶Ⅰ抑制剂治疗的患者中，中位缓解持续时间（DoR）均为16.8 个月。这些研究结果初步表明，Dato-DXd 在既往接受过治疗的实体瘤患者中具有一定的疗效。其次TROPION-PanTumor01 研究的队列3 专注于HR+/HER2-晚期BC 患者［24］，其数据显示，截至2022 年7 月22 日，研究的中位持续时间为13.7 个月，71%的患者因病情进展而停止治疗，参与患者均接受过多线治疗，中位既往治疗线数为5。其中95%的患者在辅助治疗阶段或晚期疾病阶段曾接受CDK4/6 抑制剂治疗，BICR 评估显示，ORR 为27%，疾病控制率（DCR）为85%，中位PFS 为8.3 个月，51%的患者存活超过1 年。研究表明Dato-DXd 单药治疗能显著延长HR/HER2-晚期BC患者的中位PFS，且不良反应可控。

TROPION-Breast01 是一项Ⅲ期临床研究，旨在比较Dato-DXd 对比研究者选择的化疗（ICC）治疗既往接受过1～2 线化疗、内分泌治疗后进展或不适合内分泌治疗的HR+/HER2-BC患者（包括HER2低表达、零表达人群）的疗效。该研究中位随访时间为10.8 个月，BICR 评估显示Dato-DXd 组的中位PFS显著优于ICC 组（6.9 个月vs. 4.9 个月，HR=0.63，P＜0.000 1），降低了37%的疾病进展和死亡风险。研究者评估的中位PFS 为6.9 个月（Dato-DXd 组）对比4.5 个月（ICC 组）（HR=0.64，95%CI0.53～0.76）。无论是盲态独立中心评估（BICR）还是研究者评估，Dato-DXd 均显著延长了患者的PFS。所有亚组分析均显示Dato-DXd 组患者获益，特别是对于既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的HR/HER2-BC 患者，Dato-DXd 相比后续化疗可降低复发或死亡风险（HR=0.62）。Dato-DXd在不同种族、年龄以及既往化疗线数的患者中均能降低复发或死亡风险，Dato-DXd组的ORR 为36.4%，ICC 组为22.9%。在多线治疗的患者中，Dato-DXd 治疗组有0.5%的患者实现了CR，相比化疗，Dato-DXd在疾病控制方面表现更佳。尽管OS 数据尚不成熟，但Dato-DXd 组显示出生存获益趋势（HR=0.84，95%CI0.62～1.14）。总体来说研究结果支持Dato-DXd 作为HR/HER2-转移性BC患者的一种新的潜在治疗选择，为内分泌治疗失败后的后线治疗提供选择。

BEGONIA（NCT03742102）是一项Ⅰb/Ⅱ研究，其中队列7对Dato-DXd联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗一线治疗不可切除、局部晚期或转移性TNBC患者的安全性、耐受性和初步疗效进行了评估。研究结果显示，Dato-DXd+度伐利尤单抗治疗的ORR为79%，其中6例（10%）患者获得CR，43例（69%）患者获得PR，DoR 为15.5 个月，中位无进展生存期（PFS）为13.8 个月。研究数据显示，无论患者的PD-L1表达如何，均能观察到肿瘤缓解。

根据2023 年ESMO 的最新研究数据，Dato-DXd联合度伐利尤单抗在一线治疗晚期TNBC 患者中，无论PD-L1 的表达情况如何，都展现出了可控的安全性和持久的高反应率。与KEYNOTE-355 研究相比，帕博利珠单抗联合化疗仅在PD-L1 高表达的晚期TNBC 患者中的PFS 有显著统计学差异。由此可以推断，Dato-DXd 联合度伐利尤单抗可在一线治疗晚期TNBC是有显著疗效的。

2 Dato-DXd治疗BC的安全性

Dato-DXd 发明者考虑到TROP2 在皮肤和消化道等组织器官也存在表达，在结构上进行了优化，将平均药物抗体比率提高至4，以扩大药物治疗窗口，平衡疗效和安全性［9］。优化的四肽可裂解连接子，在血浆中高度稳定，能被肿瘤细胞内上调表达的溶酶体选择性剪切，可精准地将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞内。这为有效载荷提供了更好的药物动力学特征，同时延长了药物半衰期，有助于实现更优的给药方案，提高用药便利性。此外，采用人源化IgG1抗体，能够与TROP2 受体特异性结合，同时解离常数（KD）值相对更高，可降低在正常组织中的毒性。

TROPION-PanTumor01研究结果显示，Dato-DXd治疗期间出现最常见的不良事件（TEAE）包括口腔炎（82.9%）、恶心（56.1%）、乏力（46.3%）、脱发（35.6）、头痛（29.3）等，但该研究未报告间质性肺病（ILD）、发热性中性粒细胞减少或≥3 级腹泻，同时未观察到治疗相关死亡。

TROPION-Breast01 研究中，Dato-DXd 组主要出现1～2 级治疗相关TRAE，主要包括口腔炎（50%）、恶心（50.8%）、干眼（21.9%）、贫血（10.8%）等。接受Dato-DXd 治疗的患者≥3 级TRAEs 发生率仅为21%，而ICC 组为45%，这意味着Dato-DXd 的≥3 级TRAEs 仅为ICC 组的一半。此外Dato 组和ICC 组因TRAEs 导致减量的发生率分别为21% 和30%，因TRAEs 导致中断治疗的发生率为12%和25%，值得注意的是ICC组出现1例因TRAEs导致死亡。此前，TROP2 ADC 戈沙妥珠单抗（SG）基于TROPiCS-02 研究已获FDA 批准用于HR+/HER2-晚期BC 的后线治疗。Dato-DXd 已展现出优异的疗效，且安全性方面更具优势。在TROPION-Breast01 研究中，Dato-DXd治疗患者≥3级TRAEs发生率仅为21%，远低于SG 在TROPiCS-02 研究中的74%，并且SG 治疗期间患者可能发生重度甚至危及生命的中性粒细胞减少，SG所有级别和≥3级中性粒细胞减少的发生率分别为70%和51%，而Dato-DXd 仅为11%和1%。由此可见，与SG 相比，Dato-DXd 展现出了更加可控的安全性。

BEGONIA 研究中最常见的TRAE 是恶心和口腔炎，发生率均为65%，在所有患者中，有35 例（57%）发生了任何3/4级TRAE，其中14 例（23%）发生了严重TRAE，贫血（15%）、腹泻（13%）和中性粒细胞减少（5%）的发生率较低，仅有3 例（5%）患者发生了1/2 级与治疗相关的间质性肺疾病/肺炎，且无与治疗相关TRAE 导致的死亡病例。10 例（16%）患者因TRAEs 而停用任何研究药物。此外，KEYNOTE-355 研究中帕博利珠单抗联合化疗的任何等级TRAE发生率为96%，最常见的TRAE是贫血（49%）、中性粒细胞减少症（41%）和恶心（39%），3～5 级治疗相关TRAE 为68%，病死率1%。安全性数据显示，帕博利珠单抗联合方案的整体安全性良好，但贫血和中性粒细胞减少更为常见。相比之下，Dato-DXd+度伐利尤单抗联合治疗的血液学毒性发生率较低。

GADALETA-CALDAROLA 等发现，接受Dato-DXd 治疗的TNBC 患者中，所有分级治疗相关不良事件的发生率为94.44%，最常见的不良反应包括口腔炎、恶心和脱发。此外，乏力和任何级别的呕吐也是与任何级别的治疗相关的常见不良事件。在3～4 级治疗相关不良事件中，混合发生率为31.94%，其中口腔炎是最常见的3～4 级毒性反应，其次是乏力和呕吐。由于不良事件，导致Dato-DXd 剂量减少的发生率为18.05%，而严重不良事件的发生率为13.88%。根据各项研究结果，我们可以得出结论，Dato-DXd在治疗过程中的安全性是相对可控的。

3 Dato-DXd治疗BC的耐药机制

常见化疗药物的作用机制涉及多种生物学过程，其中包括但不限于抑制细胞有丝分裂。这一过程是细胞生命周期中的关键步骤，化疗药物通过干预这一步骤，阻止了细胞的正常分裂和增殖，从而抑制了肿瘤的生长。此外，某些化疗药物还通过抑制胸腺嘧啶核苷合成酶的活性来阻断DNA 的合成。胸腺嘧啶核苷合成酶是一种关键的酶，它在DNA 合成过程中扮演着重要角色。当这种酶的活性受到抑制时，DNA 的合成无法正常进行，导致细胞无法复制其遗传物质，进而引发细胞死亡。还有一些化疗药物能够与DNA 发生交联反应，这种交联作用会干扰DNA 的正常功能，包括复制和转录，从而抑制了细胞的增殖。在细胞膜上表达的渗透性糖蛋白（P-gp）是一种外排转运蛋白，它在耐药性形成中起着至关重要的作用。P-gp不仅能够阻止化疗药物进入细胞内部，还能够通过产生转运蛋白，促进这些药物从细胞内排出，从而导致肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。这是化疗药物在临床应用中常见的一种耐药机制。

与传统的化疗药物不同，DXd 的作用机制是通过靶向DNA 拓扑异构酶I 来发挥其抗肿瘤效果。DNA拓扑异构酶I是一种参与DNA复制和转录过程的关键酶，DXd 通过抑制这种酶的活性，干扰了DNA 的正常复制和转录过程，最终导致肿瘤细胞的死亡。由于DXd 的作用机制与抗微管类化疗药物不同，它可以避免与这类药物产生交叉耐药。因此，DXd不仅可以用于治疗对传统化疗药物产生耐药性的肿瘤，而且对于那些高表达药物泵P-gp 的肿瘤也显示出疗效。

Dato-DXd 作为一种新型抗体药物偶联物（ADC）药物，目前仍处于临床前实验阶段。在ADC治疗肿瘤的过程中，每一步都可能与体外或体内的临床前研究所提示的抗药性有关。这些潜在的耐药机制包括靶抗原的下调、抗体的结合、内化、运输或再循环缺陷等。例如ADC 的溶酶体降解缺陷或溶酶体转运体如SLC46A3 的表达减少，可能会导致胞浆中有效载荷的释放降低，从而影响治疗效果。此外，微管蛋白或微管动力学调节剂的改变，以及通过上调耐药转运体如MDR1 减少药物在细胞内的滞留，也是可能导致耐药性的因素。然而，这些潜在耐药机制的临床相关性仍然需要进一步的研究来证实。在实际情况中，获取ADC 治疗开始前和治疗后复发期间的肿瘤样本是极为复杂的。因此，我们只能寄希望于未来的研究能够揭示和完善耐药机制，从而改善疗效并克服耐药问题。这些研究将有助于提高化疗药物的治疗效果，为患者提供更好的治疗方案。

综上所述，Dato-DXd 作为一种新型的trop-2 靶向抗体偶联药物（ADC），在BC的临床应用中已经取得了显著的进展，不仅对多种类型的BC 患者有效，而且具有良好的安全性和耐受性。因此，我们有理由期待，未来Dato-DXd 的临床试验将带来更多的好消息，为乳腺癌患者带来新的生存希望。