小剂量来氟米特配合甲氨蝶呤治疗老年类风湿关节炎患者的效果

盖楠楠 郭华,2 张洁 鲍蕴琦

1西安市第五医院风湿免疫科，西安 710082；2西安市中心医院骨科，西安 710003

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是风湿免疫科临床常见的自身免疫性疾病之一，若未获得及时有效的诊治，随着病情的持续恶化，会严重影响患者身心健康［1］。甲氨蝶呤与来氟米特均是临床上治疗RA的有效药物，但二者作用机制存在明显的差异，由此推测，二者联合应用可能具有一定的互补作用，进而有利于患者早日康复。另有研究表明，壳多糖酶3样蛋白1（chitinase 3-like protein 1，CHI3L1）属于几丁质酶蛋白家族重要成员之一，介导了机体炎症反应以及细胞增殖、分化等过程，可能在RA发生、发展过程中发挥着重要作用［2］。可溶性基质裂解素2（soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2）属于白细胞介素-33（interleukin-33，IL-33）重要受体，可实现对IL-33/ST2信号通路的调控，进而介导RA发生、发展过程［3］。IL-32属于新型炎症因子，已被证实在骨代谢过程中发挥着重要的作用［4］。笔者查阅文献发现，目前，有关小剂量来氟米特配合甲氨蝶呤治疗RA患者的研究并不少见，但关于上述用药方案对老年首发RA患者血清CHI3L1、sST2、IL-32水平影响的研究鲜有报道。鉴于此，本文通过研究小剂量来氟米特配合甲氨蝶呤对老年首发RA患者骨代谢指标及血清CHI3L1、sST2、IL-32水平的影响，以期为上述治疗方案在RA中的应用提供理论依据，现报道如下。

资料与方法

1.一般资料

选取西安市第五医院2020年2月至2023年2月收治的120例老年首发RA患者进行随机对照试验。采用随机数字表法将其分为配合组和参考组，各60例。配合组男37例，女23例，年龄61～87（70.22±5.29）岁，体质量指数（body mass index，BMI）17～31（22.87±1.55）kg/m²，病程6个月～10（4.76±0.85）年。参考组男38例，女22例，年龄61～88（70.31±5.34）岁，BMI 17～31（22.94±1.58）kg/m²，病程6个月～11（4.82±0.87）年。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。纳入标准：⑴所有受试者均与《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》中制定的诊断标准相符［5］；⑵有关节压痛与关节肿胀等临床表现；⑶年龄＞60岁；⑷均为首次发病。排除标准：⑴合并重大感染、免疫性疾病或恶性肿瘤；⑵神志异常；⑶心、肝、肺等脏器发生严重病变；⑷对相关药物过敏；⑸既往有乙醇和/或药物滥用史。

本研究经西安市第五医院医学伦理委员会批准（2024-01）。患者均已签署知情同意书。

2.方法

参考组口服甲氨蝶呤片（上海上药信谊药厂有限公司生产，国药准字H31020644，规格2.5 mg）治疗，初始剂量为7.5 mg/次，1次/周，按照受试者耐受性及治疗效果逐渐调整剂量，最大剂量≤15.0 mg/次。配合组则于参考组的基础上口服来氟米特片（河北万岁药业有限公司生产，国药准字H20080054，规格10 mg），剂量为10 mg/次，1次/d。两组均持续治疗90 d。

3.观察指标

⑴治疗后，对疗效进行评估。疗效判定标准如下。①显效：关节活动功能趋于正常，关节疼痛、肿胀等症状基本消失，受环境刺激无复发；②好转：关节活动功能有所改善，关节疼痛、肿胀等症状有所缓解，受环境刺激偶有复发；③无效：关节活动功能以及疼痛、肿胀等症状均无缓解，受环境刺激易复发。总有效率=（总例数-无效例数）/总例数×100%。⑵临床症状改善情况：观察指标包括关节压痛数目、关节肿胀数目、晨僵时长及双手握力等。⑶骨代谢指标：治疗前及治疗90 d后，抽取患者晨起空腹静脉血3 ml，3 500 r/min离心10 min（离心半径10 cm）后吸取血清置于-80 ℃环境下备用。采用Cobas型全自动电化学发光免疫分析仪及配套试剂盒（均购自德国罗氏公司）检测骨钙素（bone gla protein，BGP）、骨保护素（osteoprotectin，OPG）及总Ⅰ型胶原氨基端延长肽（total type I collagen amino terminal extension peptide，T-PⅠNP）水平。⑷血清CHI3L1、sST2、IL-32水平：治疗前及治疗90 d后，抽取患者晨起空腹静脉血3 ml，3 500 r/mi离心10 min（离心半径10 cm）后吸取血清置于-80 ℃环境下备用。采用酶联免疫吸附试验检测CHI3L1、sST2、IL-32水平，有关操作按试剂盒（江苏科维生物技术有限公司生产）说明书完成。⑸不良反应：胃肠道反应、皮肤过敏、恶心呕吐及口腔溃疡。

4.统计学方法

采用SPSS 24.0软件处理数据。符合正态分布的计量资料以（±s）描述，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以例（%）描述，采用χ²检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

结果

1.疗效

配合组总有效率高于参考组（P＜0.05），见表1。

表1 两组老年首发类风湿关节炎患者疗效对比[例（%）]

2.临床症状

配合组关节压痛数目、关节肿胀数目均少于参考组，晨僵时长短于参考组，双手握力高于参考组（均P＜0.05），见表2。

表2 两组老年首发类风湿关节炎患者临床症状对比（±s）

表2 两组老年首发类风湿关节炎患者临床症状对比（±s）

注：参考组采用甲氨蝶呤治疗，配合组采用小剂量来氟米特配合甲氨蝶呤治疗，均治疗90 d

双手握力（kPa）组别例数关节压痛数目（个）关节肿胀数目（个）晨僵时长（min）14.03±2.55 11.28±2.09 6.461＜0.001配合组参考组t值P值60 60 5.23±1.05 7.45±1.36 10.008＜0.001 4.18±0.66 6.39±0.82 16.263＜0.001 34.58±4.68 50.40±8.21 12.967＜0.001

3.骨代谢指标

治疗后，两组骨代谢指标水平均高于治疗前，且配合组均高于参考组（均P＜0.05），见表3。

表3 两组老年首发类风湿关节炎患者骨代谢指标水平对比（±s）

表3 两组老年首发类风湿关节炎患者骨代谢指标水平对比（±s）

注：参考组采用甲氨蝶呤治疗，配合组采用小剂量来氟米特配合甲氨蝶呤治疗，均治疗90 d。BGP为骨钙素，OPG为骨保护素，T-PⅠNP为总Ⅰ型胶原氨基端延长肽。与治疗前相比，aP＜0.05

组别配合组参考组t值P值例数60 60 BGP（ng/L）治疗前18.02±3.61 18.09±3.55 0.107 0.915治疗后27.48±5.02a 24.16±4.19a 3.933＜0.001 OPG（ng/L）治疗前3.80±0.59 3.82±0.61 0.183 0.856治疗后5.02±0.74a 4.45±0.66a 4.453＜0.001 T-PⅠNP（μg/L）治疗前25.89±6.20 26.10±6.25 0.185 0.854治疗后43.17±8.59a 36.92±7.33a 4.287＜0.001

4.CHI3L1、sST2、IL-32水平

治疗后，两组血清CHI3L1、sST2、IL-32水平均低于治疗前，且配合组均低于参考组（均P＜0.05），见表4。

表4 两组老年首发类风湿关节炎患者血清CHI3L1、sST2、IL-32水平对比（±s）

表4 两组老年首发类风湿关节炎患者血清CHI3L1、sST2、IL-32水平对比（±s）

注：参考组采用甲氨蝶呤治疗，配合组采用小剂量来氟米特配合甲氨蝶呤治疗，均治疗90 d。CHI3L1为壳多糖酶3样蛋白1，sST2为可溶性基质裂解素2，IL-32为白细胞介素-32。与治疗前相比，aP＜0.05

组别配合组参考组t值P值例数60 60 CHI3L1（μg/L）治疗前124.82±13.96 125.12±14.06 0.117 0.907治疗后50.82±6.12a 78.45±8.39a 20.609＜0.001 sST2（μg/L）治疗前38.84±6.27 39.02±6.31 0.157 0.876治疗后28.45±4.11a 33.05±5.24a 5.350＜0.001 IL-32（ng/L）治疗前20.48±3.55 20.61±3.52 0.201 0.841治疗后14.32±2.01a 16.85±2.77a 5.726＜0.001

5.不良反应

两组不良反应发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 两组老年首发类风湿关节炎患者不良反应对比[例（%）]

讨论

RA是一种病因未明的自身免疫性疾病，可发生于各个年龄段，尤其是中老年人发病率较高［6］。滑膜组织异常增生以及炎症因子浸润是RA患者主要临床表现［7］。目前，临床上并无RA特异性疗法。因此，如何有效延缓病情发展成为该病治疗的重点。甲氨蝶呤具有良好的免疫调节与抗炎作用，是全球范围内多个权威指南推荐的治疗RA的一线药物［8］。但是，单独使用甲氨蝶呤可能引发胃肠道不适等不良反应，难以获得较为理想的效果。来氟米特是免疫调控药物之一，具有毒性小以及抗细胞增殖作用强等特点，已被美国食品药物管理局视作治疗RA的首选口服药物［9］。

本研究结果显示：配合组总有效率高于参考组；配合组关节压痛数目、关节肿胀数目均少于参考组，晨僵时长短于参考组，双手握力高于参考组，与李艳琴和孙强［10］的研究报道相吻合，提示配合组用药方案治疗老年首发RA患者效果较为理想，可改善患者临床症状。这可能是因为甲氨蝶呤具有细胞毒性，同时可发挥良好的免疫、炎症调控作用，对二氢叶酸与还原酶活性均有不同程度的抑制作用，进而调控T淋巴细胞的凋亡，有利于关节炎症反应的缓解。来氟米特是特异性免疫调控药物之一，主要是通过影响滑膜中巨噬细胞活性来调节炎症递质的合成、释放，抑制骨吸收，进而达到控制病情的目的。两药联合应用可发挥协同作用，提升治疗效果。此外，治疗后，两组各项骨代谢指标水平均高于治疗前，且配合组均高于参考组，表明配合组用药方案可有效改善老年首发RA患者骨代谢［11］。来氟米特进入人体后可在肝脏以及肠壁中转化为AL771726，从而对二氢叶酸还原酶活性产生负向调控作用，抑制嘧啶合成，进而使T细胞与B细胞形成减少，降低机体内免疫球蛋白水平，间接影响炎症因子信号通路，实现对炎症反应的调控，改善骨代谢指标［12］。另外，CHI3L1可刺激巨噬细胞活化，并且对基质金属蛋白酶9以及趋化因子配体2等具有调控作用，诱导多种促炎因子释放，加重RA患者病情［13］。IL-33/ST2信号通路异常在RA的发生、发展过程中扮演着重要的角色，而sST2是ST2亚型之一。因此，sST2表达水平可有效反映RA患者疾病严重程度［14］。IL-32可通过调控免疫成分等途径，刺激大量炎症因子以及趋化因子的合成、释放，进而使得炎症反应级联放大，促进骨吸收，可为RA患者疾病活动度的评估提供客观依据［15］。本研究结果发现：治疗后，两组血清CHI3L1、sST2、IL-32水平均低于治疗前，且配合组均低于参考组，再次说明配合组用药方案治疗老年首发RA患者的有效性。

综上所述，甲氨蝶呤联合小剂量来氟米特治疗老年首发RA患者可提高临床疗效，改善患者骨代谢指标及血清CHI3L1、sST2、IL-32水平，值得推广应用。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明盖楠楠：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据；郭华：获取研究经费，行政、技术或材料支持，指导；张洁：分析/解释数据，统计分析；鲍蕴琦：起草文章，对文章的知识性内容作批评性审阅