小肠细菌过度生长的治疗新进展

高雯雯 张翔 王红 尹雁惠

济南市中心医院临床药学科，济南 250013

小肠细菌过度生长（SIBO）是指小肠内菌群数量或菌群种类发生变化，属于肠道菌群失调的一种［1］。SIBO在普通人群中的患病率尚不清楚，大多数研究报道发病率在2.5%～22.0%，且随着年龄及合并症的增加而升高［2-3］。SIBO症状通常是非特异性的，包括腹痛、嗳气、腹胀、腹泻和消化不良等，这些症状持续时间和严重程度各不相同。付新年等［4］研究发现，SIBO与炎症性肠病、肠易激综合征、肝性脑病、肥胖、胃轻瘫、帕金森病、纤维肌痛、慢性胰腺炎、终末期肾病、系统性硬化症、孤独症等多种疾病相关。本文在回顾最新文献基础上对SIBO的治疗进展作一综述。

抗菌药物治疗

虽然现在还没有批准用于治疗SIBO的药物，但经验性使用抗菌药物是目前的主要治疗方法［5］。

1.利福昔明

近年来，利福昔明越来越多用于SIBO的治疗。利福昔明是一种口服不可吸收的选择性抗菌药物，对革兰阴性菌和阳性菌均有效，并且在胆汁酸存在下其抗菌作用会增加［6-8］。另外，利福昔明在胃肠道内可以发挥益生菌作用，保护肠道微生物群，增加乳酸菌属和双歧杆菌数量，增强肠道屏障功能，限制细菌移位［9］。一项纳入32个临床试验的meta分析评估利福昔明治疗SIBO的安全性和有效性，该研究中利福昔明剂量为600～1 600 mg/d，治疗持续时间为5～28 d［10］。意向性分析显示，总体成功率为70.0%，不良反应发生率为4.6%。Wang等［11］研究纳入21项观察性研究和5项随机对照试验，涉及874例患者，意向性分析和符合方案集分析显示，利福昔明总体根除率分别为59.0%、63.0%。亚组分析和meta回归显示，利福昔明对SIBO的根除率呈剂量依赖性，有21项研究评估利福昔明1 200 mg/d对SIBO根除的疗效，结果显示根除率为64.0%，只有1篇文献中利福昔明剂量为1 600 mg/d，在所有剂量组中根除率达到80.0%［12］。抗菌药物治疗SIBO的缺点是存在一定复发率。Lauritano等［13］研究显示，治疗成功后3个月、6个月和9个月SIBO复发率分别为12.6%、27.5%、43.7%。利福昔明优势在于它不会产生细菌耐药性，可以再次使用［14］。

2.其他全身作用的抗菌药物

用于治疗SIBO的其他抗菌药物包括环丙沙星、诺氟沙星、甲硝唑、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶、多西环素、阿莫西林克拉维酸钾、四环素和新霉素。但现有证据来源于低质量或中等质量的小型临床试验，文献中推荐具体用法用量及疗程见表1［15］。

表1 小肠细菌过度生长的抗生素治疗方案

益生菌

益生菌在SIOB患者中的重要性在于它们能够调节肠道菌群，防止细菌过度定植。益生菌可以产生一些抑菌成分，如抗菌肽、细菌素和许多代谢物（如乳酸），这些物质会对肠道定植微生物的增殖产生负面影响［16-17］。此外，益生菌还可与胃肠道中其他细菌争夺营养，并粘附在宿主肠道上皮细胞上［18］。Zhong等［19］研究显示，在SIBO患者中使用益生菌，可减少果糖呼气试验中产生的氢气（RR=1.61，95%CI1.19～2.17）。Leventogiannis等［20］研究发现，5例肠易激综合征合并SIBO患者使用益生菌治疗1个月后，肠易激综合征评分降低71.0%，而对照组只降低10.6%（P＜0.05）。然而，益生菌对SIBO的治疗依赖于菌株，并不是所有益生菌都有治疗效果。Rao等［21］研究表明，SIBO患者服用益生菌后出现腹胀、短期记忆力减退和精神不集中等症状，在停用益生菌制剂并开始抗菌药物治疗后，上述症状逐渐缓解。

促动力药

尽管人们普遍认为正常的胃肠运动可以降低SIBO风险，但相关文献仍较少［22-23］。Madrid等［22］研究显示，12例肝硬化患者每日接受西沙必利治疗6个月，与安慰剂相比，显著改善了小肠蠕动，从而减少小肠细菌过度生长。Pimentel等［23］研究发现，在肠易激综合征合并SIBO患者中，每日夜间使用小剂量替加色罗可以有效预防症状复发。

中草药

越来越多证据表明，一些中草药包括大蒜、丁香、肉桂、百里香、月桂叶、芥末和迷迭香等具有抗菌活性，这也引起人们对用草药治疗SIBO的兴趣［24］。Chedid等［25］研究显示，一组患者接受利福昔明治疗，每次400 mg，每日3次，另一组为商业草药制剂治疗，每次2粒，每日2次，连续治疗4周，结果显示草药组治疗应答率为46.0%，而利福昔明治疗应答率为34.0%，两组之间差异无统计学意义（P=0.24）。

饮食疗法

低可酵解食物（FODMAP）通过减少肠道发酵和产气，缓解患者腹胀、疼痛或腹泻等症状［26］。FODMAP含有可被发酵的低聚糖、双糖、单糖和多元醇食物，具体包括低聚半乳糖、果聚糖、乳糖、果糖、山梨醇和甘露醇。一项随机对照试验比较低FODMAP和高FODMAP对肠易激综合征患者症状严重程度和代谢的影响，结果表明，低FODMAP组肠易激综合征症状严重程度明显降低（P＜0.001），而高FODMAP组无此现象，并且乳果糖氢呼气试验显示，与高FODMAP组相比，低FODMAP组氢气产量略有降低［27］。然而，饮食疗法也存在一定局限性，在低FODMAP饮食期间，患者应在症状缓解后谨慎添加其他食物，观察是否会重新出现症状［26］。另外，FODMAP作为益生元，可以刺激双歧杆菌生长，而低FODMAP饮食可能会加重微生态失衡。Zhang等［28］学者提出实施低FODMAP饮食1～2个月可能是有害的，因为它减少了有预防SIBO作用的双歧杆菌数量。因此，低FODMAP饮食治疗SIOB仍然是有争议的。

其他

人体内有许多保护机制来确保小肠微生物群的稳态，防止细菌过度定植，当这些机制不足或缺失时，可能导致SIBO发生，其中重要的一个就是胃肠道抗菌防御机制，这主要与胃内酸性环境有关。手术、自身免疫性胃炎和抑酸药物使用会导致胃内pH值升高，从而增加细菌繁殖机会。Su等［29］研究表明，质子泵抑制剂（PPI）是SIBO的重要危险因素（OR=1.71，95%CI1.20～2.43）。我国的一项研究表明，在长期接受PPI治疗的老年患者中，SIBO患病率高于未接受PPI治疗的患者（77.1%比58.3%），并且当服药时间超过6个月时，SIBO患病率显著增加［30］。接受持续PPI治疗的老年患者SIBO患病率（88.6%）高于接受按需PPI治疗的老年患者（65.7%），而按需PPI组与对照组之间SIBO发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。因此，PPI的合理使用对于防治SIBO是非常重要的，如果必须接受长期PPI治疗，在原发病许可的前提下，应尽量按需服用。

结论

关于SIBO的治疗现在研究最多的是抗菌药物，特别是利福昔明，但对于抗菌药物的品种选择、剂量、疗程等目前尚无明确共识［10-15］。而益生菌、促动力药、饮食疗法等仍存在一定争议。因此，对于SIBO的治疗有待进一步研究。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明高雯雯：酝酿和设计试验，实施研究，采集、分析/解释数据，起草文章，行政、技术或材料支持；张翔：对文章的知识性内容作批评性审阅，指导；王红：采集数据，对文章的知识性内容作批评性审阅；尹雁惠：酝酿和设计试验，分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，指导