卵泡期长效长方案与黄体期短效长方案的临床结局比较

孙雪艳 张爱玉 王辉

烟台市烟台山医院生殖医学中心，烟台 264000

在体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）技术助孕过程中，方案的选择至关重要，对于卵巢功能正常患者，国内大部分中心选择促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin releasinghormone analogue，GnRH-a）长方案。垂体降调节是长方案的重要步骤，临床上目前应用较多的方案是卵泡期长效长方案与黄体期短效长方案［1］。关于两者临床结局研究结果不尽相同，本生殖中心自2018年开始使用卵泡期长效长方案，大量患者受益。本文通过回顾性分析近5年来卵泡期长效长方案与黄体期短效长方案的治疗结局，探讨二者在临床的应用价值，希望能为本中心临床方案选择提供参考。

资料与方法

l.研究对象

回顾性分析2018年1月至2022年12月于烟台市烟台山医院生殖医学中心进行GnRH-a长方案超排卵IVF-ET助孕的313例（313个周期）第1周期患者资料，根据其促排卵方案分成卵泡期长效长方案组（A组，141个周期）及黄体期短效长方案组（B组，172个周期）。⑴纳入标准：年龄≤40岁；抗米勒管激素（AMH）1.1～4.5 μg/L；体重指数（BMI）18～24 kg/m2；⑵排除标准：生殖器畸形；宫腔粘连；子宫中隔；子宫黏膜下肌瘤；其他疾病（如免疫性疾病）。

本研究经烟台市烟台山医院医学伦理委员会审批通过（烟山伦准2023033）。

2.促排方案

卵泡期长效长方案：月经第2天给予长效促性腺激素激动剂［上海丽珠制药有限公司，国药准字H20093852，规格：3.75 mg（辅助悬剂2 ml）］3.75 mg皮下注射。32～35 d后达到降调标准［窦卵泡：直径＜0.6 cm，雌二醇（E2）：＜50 ng/L，黄体生成素（LH）＜5 U/L，卵泡刺激素（FSH）＜5 U/L］，应用促性腺激素（Gn）进行促排卵。黄体短效长方案：黄体中期使用GnRH-a 0.1 mg/d×7 d后改为0.05 mg/d×7 d，降调14 d达到降调标准后应用Gn进行促排卵。

3.促排卵过程

Gn启动量根据患者年龄、窦卵泡数和AMH水平，当主导卵泡直径≥18～20 mm且大于16 mm卵泡超过总卵泡数的60.0%，停用Gn，当晚肌内注射人绒毛膜促性腺激素（HCG，珠海丽珠制药，国药准字H44020673，2 000 U/支）5 000～10 000单位，37 h后阴道超声引导下经阴道取卵，常规体外受精。受精后16～18 h观察受精情况。取卵后第3天或第5天行胚胎移植（ET）。移植后黄体酮凝胶90 mg塞阴（1次/d）及地屈孕酮10 mg（2次/d）黄体支持。胚胎移植后12～14 d查血HCG，胚胎移植26～28 d阴道超声检查发现妊娠囊为临床妊娠。本研究阶段，本科室鲜胚助孕患者大部分移植卵裂期胚胎，移植囊胚较少，卵泡期长效长方案移植囊胚11个周期，7个周期妊娠，妊娠率63.64%（7/11）；黄体期短效长方案组移植囊胚4个周期，1个周期妊娠，妊娠率25.00%（1/4），数据较少，故统计数据时未单独区分卵裂期胚胎及囊胚。

4.统计学方法

数据分析采用SPSS 26.0统计软件，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料用率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1.一般资料比较

A组：141个周期，B组：172个周期，两组年龄、不孕年限、体重指数、基础FSH、基础窦卵泡比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组行GnRH-a长方案超排卵IVF-ET助孕患者的一般资料比较（±s）

注：A组采用卵泡期长效长方案，B组采用黄体期短效长方案。GnRH-a为促性腺激素释放激素激动剂，IVF-ET为体外受精-胚胎移植，FSH为卵泡刺激素，AFC为窦卵泡

组别A组B组t值P值周期数（个）141 172女方年龄（岁）31.59±3.00 31.42±3.03 0.51 0.608不孕年限（年）3.48±2.38 3.38±2.38 0.36 0.720体重指数（kg/m2）23.56±3.69 23.87±3.79 0.73 0.468 FSH（U/L）6.49±1.46 6.45±1.53 0.26 0.794 AFC（个）21.52±9.10 20.18±5.96 1.56 0.119

2.控制性诱导排卵及实验室结果比较

A组Gn天数、总Gn用量、HCG日内膜厚度均高于B组，HCG日LH水平、E2水平均低于B组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；A组获卵率、优胚率均低于B组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；两组的Gn启动量、HCG日孕酮（P）水平、2PN受精率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

表2 两组行GnRH-a长方案超排卵IVF-ET助孕患者诱导排卵情况及实验室结果比较

3.两组临床结局的比较

A组胚胎着床率、临床妊娠率均高于B组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；两组平均移植胚胎数差异无统计学意义（P＞0.05）；A组生化妊娠阳性率、早期流产率、中重度OHSS发生率均高于B组，多胎妊娠率低于B组，但差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表3。

表3 两组行GnRH-a长方案超排卵IVF-ET助孕患者的临床结局比较

讨论

GnRH-a是下丘脑Gn释放激素的类似物，能阻断垂体GnRH释放，其应用于体外受精降调节环节中已近40年［2］。GnRH-a通过降调节可使卵泡发育同步性，提高卵子质量［2］；还可增加子宫内膜胞饮突的数量，增强HOXA10、整合素avβ3的表达，提高子宫内膜容受性，进而提高妊娠率［3-5］；另外，GnRH-a能调控细胞因子分泌，改善盆腔内环境，有利于胚胎的着床［6］。所以，目前降调节方案是国内大多数生殖中心应用较多的方案。降调节方案分为卵泡期长效长方案与黄体期短效长方案。关于两者临床结局研究结果不尽相同，覃茜等［7］研究发现黄体期与卵泡期长效长方案临床结局相似，胡琳莉等［8］报道卵泡期长效长方案可显著提高着床率及临床妊娠率，本研究结果与其一致。

比较卵泡期长效长方案组与黄体期短效长方案组临床用药情况，前者诱导排卵Gn启动量、Gn天数、总Gn用量均高于后者，而HCG日LH、E2均低于后者，考虑长效GnRH-a抑制垂体较深导致，与大样本荟萃分析研究结果一致［9］。关于HCG日P水平，刘景瑜等［10］研究卵泡期长效长方案高于黄体期短效长方案组，本研究与其相反，可能是由于LH抑制、优势卵泡偏少，导致P分泌偏低。梁丽能等［11］研究卵泡期长效长方案诱导促排卵时HCG日E2水平低表达会影响妊娠结局，使不良妊娠结局风险升高。本研究发现卵泡期长效长方案HCG日雌激素水平偏低，流产率偏高，但两者之间是否有因果关系，还需要进一步研究。

有临床研究报道，低表达水平的LH会影响获卵数、受精率［12］。我们研究发现卵泡期长效长方案组获卵率、优胚率均低于黄体期短效长方案组。在卵泡生长发育过程中，LH对卵母细胞成熟、胚胎发育及对卵母细胞体外成熟具有重要作用［13］。由于垂体过度抑制，低水平LH影响颗粒细胞和膜细胞间旁分泌信号，进而影响雌激素和雄激素合成，使卵母细胞不能完全成熟［14］。HCG日低LH水平也易增加早期流产率，故在促排卵整个过程中，我们需关注LH变化，Delphi共识指出，卵泡的发育取决于LH水平变化的方向和速率，而不是某特定时间点的LH水平，应及时添加LH，改善妊娠结局［15-16］。尽管长效长方案组促排卵后期添加了LH，本科室获卵率及优胚率仍偏低，与谭颖等［17］研究相反，考虑可能与Gn启动量、Gn天数、添加LH时间等有关。

辅助助孕妊娠率主要与胚胎质量及子宫内膜容受性有关，卵泡期长效长方案组优胚率低于黄体期短效长方案组，但前者的着床率、临床妊娠率高于后者，考虑卵泡期长效长方案组的子宫内膜容受性要高于黄体期短效长方案组。卵泡期长效长方案GnRH-a能提高子宫内膜容受性，GnRH-a可通过调节免疫活性，减少TNF-α、IL-1的浓度，抑制局部炎症反应，提高子宫内膜TGF-β的浓度，使内膜更利于胚胎种植［18-19］。另外，长效GnRH-a还可能通过充分降调节，控制患者激素水平，抑制子宫内膜着床窗前移，改善子宫内膜容受性［20］。长效GnRH-a与子宫内膜促性腺激素释放激素受体结合，能够激活局部血管活性因子，降低子宫内膜下血流阻力，提高子宫内膜的厚度，有利于胚胎着床［21-22］。本研究中卵泡期长效长方案组HCG日内膜厚度高于黄体期短效长方案组，提示长效GnRH-a有改善子宫内膜方面的优势。

卵泡期长效长方案组早期流产率高于黄体期短效长方案组，这与多中心研究不一致，大多数中心研究卵泡期长效长方案组流产率偏低，流产原因多方面，排除胚胎因素后，还有遗传、免疫、凝血、内分泌等因素［23-24］。针对这一方面还需大量样本研究。两组间多胎妊娠率均偏高，与本科室胚胎移植策略有关。目前，本科室多为单胚胎移植，多胎妊娠显著降低。

卵泡期长效长方案虽然周期持续时间长，Gn用药稍多，但能使患者获得更高的临床妊娠率，除了黄体期长方案外，多篇文献报道卵泡期长效长方案妊娠率高于其他方案（如拮抗剂方案）［25-26］。所以，对于患有子宫内膜病变、子宫内膜异位症、反复体外受精失败患者，卵泡期长效长方案，可作为临床优选方案之一。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明孙雪艳：酝酿和设计试验、实施研究、采集数据、分析/解释数据、起草文章、统计分析；张爱玉：分析/解释数据、统计分析；王辉：采集数据