缺血性脑卒中后癫痫危险因素及预测模型研究

曾 榕 刁丽梅

缺血性脑卒中后癫痫(post-ischemic stroke epilepsy,PISE)是指既往无癫痫病史,继发于脑血管严重狭窄或闭塞造成的缺血性脑组织损伤,2次及2次以上(间隔24h)的非诱发性癫痫发作[1]。缺血性脑卒中是全球范围内60岁以上老年人继发癫痫的常见病因,发生率高达25%～50%。有研究表明,PISE存在长期累积风险,在所有PISE患者中迟发性癫痫发作比例为2%～15%[2]。国内外研究显示,PISE的危险因素众多,包括年龄、脑卒中严重程度、脑卒中部位、合并症及用药情况等,可为PISE高危患者的早期识别及防治提供参考。此外,大量研究者已通过建立PISE风险预测模型对脑卒中后人群进行风险预测、筛查高危因素,在癫痫发生前根据预测的不同风险水平向个体提供有效的预防措施,减少PISE的患病率和病死率,改善患者生活质量,减轻医疗经济负担。目前,预测模型在心脑血管疾病缺血事件中得以广泛研究,现就PISE的危险因素及预测模型展开综述。

一、缺血性脑卒中后癫痫的临床表现

缺血性脑卒中发生后,局部脑组织缺血缺氧引起颅内压增高,神经元细胞膜稳定性改变,轴突末梢过度去极化,进而诱发痫性放电[3]。依照国际抗癫痫联盟对脑卒中后癫痫发作时间节点的划分,以7天为节点,分为早发型癫痫和迟发型癫痫。临床上,PISE早发型癫痫发作主要以全面性僵直-阵挛发作,或局灶性伴知觉障碍发作为主,尤以脑卒中发生后24h内痫性发作最为多见。病变区域的相关神经功能异常可引起意识状态改变,如知觉、认知性和记忆功能障碍等。患者多表现为双目上视,喉部痉挛,发出叫声,牙关紧闭,全身肌肉持续性收缩,四肢抽动,发作1次或数次,同时伴有意识障碍,醒后无法回忆发作过程。迟发型癫痫发作以局灶性癫痫发作为主,患者发作时多无意识障碍,表现为发作性单侧肢体或面部抽搐,持续时间短(<1min),突发突止,伴见面色苍白、瞳孔散大、多汗、腹鸣及烦渴等自主神经性发作;伴意识障碍发作者,常出现突然仆倒、双目上翻、呼之不应等临床表现,部分患者可出现自动症,如不自主舔唇、咂嘴、咀嚼、吞咽、摸索、无目的走动、自言自语等,发作结束后均不能回忆。因发作时病灶侧的皮质活动度更高,随着时间的推移可扩布成全面性僵直-阵挛发作[4]。

二、缺血性脑卒中后癫痫的危险因素

1.年龄:动脉缺血性脑卒中引起的癫痫发作和癫痫在全年龄阶段呈“U”型分布,年龄与风险阈值呈负相关,再发风险在缺血性脑卒中后首次癫痫发作的6～12个月内高达90%[5]。缺血性脑卒中是≥65岁以上高龄人群迟发性癫痫的主要原因,由于高龄患者基础慢性疾病叠加,脑功能状态减退,缺血性脑卒中的发生加重了脑代谢障碍,继发出现认知功能障碍增高了癫痫发作风险,故老年患者死亡风险是年轻人群的2～3倍[6]。缺血性脑卒中的围生期新生儿早期急性癫痫发作可增加3倍迟发性癫痫发作风险,在出生后第1年内达到峰值,半数以上儿童10年内可发展为活动性癫痫,随着患儿脑功能持续受损,可出现智力下降、运动功能或躯体感觉障碍,甚者进展为药物难治性癫痫[7]。

2.缺血性脑卒中严重程度:脑卒中严重程度根据美国国立卫生研究院脑卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)评分分为轻度(≤3分)、中度(4～10分)和重度(≥11分)。重度缺血性脑卒中是引起急性症状性癫痫发作,并进展为脑卒中后癫痫的独立危险因素。脑卒中后癫痫发作时间与中重度脑卒中水平、大脑皮质梗死及大动脉粥样硬化有关,持续性神经兴奋毒性、神经炎症级联反应与血-脑脊液屏障破坏的联合作用致使癫痫网络延展,扩大脑卒中预后不良的负面影响[8]。为提高PISE的确诊率,Redfors等[9]纳入NIHSS评分、TOAST病因分型、OCSP临床分型共同评估脑卒中严重程度,完全前循环梗死和部分前循环梗死的患者脑卒中程度更高,是PISE的独立预测因子。在一项评估神经功能损伤与脑卒中后癫痫关系的相关研究中发现,NIHSS评分与PSE呈正相关(Spearman分析结果显示:r=0.341,P<0.001)[10]。

有研究表明,153例超急性期缺血性脑卒中患者接受阿替普酶静脉溶栓后21例(13.7%)患者出现癫痫发作(OR=3.07,95% CI:1.22～7.75,P=0.018),15例(9.8%)患者出现癫痫,初始NIHSS平均得分为10.95±6.25分,3个月后NIHSS平均得分为2.09±3.55分,NIHSS评分严重程度影响脑卒中患者溶栓后90天内的出血性转化和神经功能损害程度,可作为PISE患者不良预后的预测因子[11]。

3.缺血性脑卒中受累部位:研究表明不同年龄阶段的缺血性脑卒中患者皮质受累时最易继发癫痫[5]。60岁以上的患者发生全面性癫痫发作频率更高,对60例缺血性脑卒中老年患者进行影像学定位检查发现,脑室扩张(83.3%±34.0%)、皮质下神经节(76.7%±37.0%)、右半球或颞叶(60.0%±37.9%)、皮质下(56.7%±37.3%)、额叶(50.0%±35.4%)、左半球或皮质弥漫性萎缩变化区域(43.3%±32.6%)、颞叶(20.0%±17.9%)、枕叶(16.7%±15.2%),提示脑卒中后癫痫的高发率与前循环大面积脑梗死有关[12]。

PISE可引起相关神经功能缺损,Kumral等[13]将76例PISE患者以癫痫发作后48h内的神经功能状态为界限,分为短暂性局灶性神经功能缺损恶化(transient neurological worsening,TNW)及长期持续性神经功能缺损恶化(long-lasting neurological worsening,LLW),进行为期1个月的MRI-DWI前后对照研究,结果显示,与TNW患者比较,LLW患者在DWI上出现多发性病变的频率更高,多个脑叶受累引起高频度重复痫性放电可导致原发梗死病灶持续扩大,并出现出血性转化。血管周围间隙扩大(enlarged perivascular space,EPVS)与脑血管疾病患者的神经功能预后、生活质量密切相关,基底核区EPVS增高缺血性脑卒中的复发风险(45.5% vs 32.8%,P=0.030)[14]。半卵圆中心EPVS的不对称分布是急性缺血性脑卒中后癫痫发作的独立危险因素(OR=3.7,95% CI:1.5～9.1,P=0.004),可能与穿支动脉病变破坏内皮细胞,脑脊液代谢引流障碍,大脑电生理失衡,血-脑脊液屏障通透性改变有关[15]。

4.缺血性脑卒中后癫痫首次发作时间:急性症状性癫痫发作作为PISE的独立危险因素,在10年内复发率为33%,而缺血性脑卒中迟发性癫痫发作在10年内复发率高达72%[16]。缺血性脑卒中老年人群以迟发性癫痫发作多见,迟发性癫痫比早发性癫痫复发率更高,这可能与皮质表面含铁血黄素沉积、脑神经元重组连接、梗死病灶周围组织功能改变有关[17]。急性症状性癫痫发作(P<0.001)和脑电图的癫痫样异常(P=0.02),是脑卒中后癫痫发作的强预测因子,这可能与脑卒中病灶同侧的海马硬化有关[18]。在167例急性症状性癫痫患者中进行缺血性脑卒中队列子分析发现,严重的神经功能缺陷(NIHSS评分>14分)、癫痫发作时间间隔延长(脑卒中后第4～7天)及多次急性症状性癫痫发作,是PISE的独立相关危险因素[19]。

5.合并症及用药情况:多数PISE患者可同时具备两种及以上的传统危险因素,多变量逻辑分析模型中较为显著的是高血压、烟酒史、糖尿病、血脂异常、冠状动脉疾病、肺部感染、脑卒中或癫痫相关家族史,其中高血压、烟酒史、血脂异常和糖尿病是最主要的危险因素,通常被认为是脑血管事件一级、二级预防的主要目标[20]。此外,反复的癫痫发作可增加血管性认知功能障碍风险,在缺血性脑卒中患者中发现,糖尿病(OR=5.242,95% CI:1.680～16.363,P=0.004),高同型半胱氨酸水平(OR=1.103,95% CI:1.008～1.207,P=0.033)和抗癫痫药物数量(OR=3.354,95% CI:1.225～9.180,P=0.019)与PISE认知功能损害相关[21]。

在皮质缺血性脑卒中的成年男性中有高血压、高脂血症、冠心病等基础疾病病史的患者PISE发作频次增多,而脑卒中合并症及联合用药情况还可增加PISE死亡风险[22]。例如脑卒中后抑郁的发生率高达25%～79%,临床常使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)药物对症治疗,一项以脑卒中后抑郁患者为研究对象的全国性队列研究表明,使用SSRIs的缺血性脑卒中患者的癫痫发生风险较非使用者高2.74倍,这可能与药物不良反应——细胞离子失衡所致的低钠血症有关[23]。针对高风险PISE患者在选择抗癫痫药物治疗时,需要结合药代动力学和药效学考虑该年龄组的合并症、多药物综合治疗的相互作用。肝药酶诱导剂卡马西平、苯妥英钠等一线抗癫痫药物与抗凝、抗血小板聚集等治疗高血压或其他基础疾病的药物联合使用,可降低后者血药浓度,影响合并症的治疗效果,然而转用非酶诱导剂又可能导致血药浓度升高,增加中毒风险,从而使PISE治疗复杂化[6]。

三、缺血性脑卒中后癫痫的预测模型

目前国外已有研究者在危险因素分析的基础上,针对脑卒中患者建立癫痫风险预测模型,现有模型多以评分量表作为筛查工具,应用于临床简易便捷,可行性高,能帮助选择干预措施以减少高风险患者的发生率,对于患者的预后、抗癫痫治疗的启动和癫痫发作的减少具有积极意义。

1.SeLECT量表:SeLECT评分是缺血性脑卒中后癫痫发作的特异性预测模型,以五大危险因素脑卒中严重程度(severity of stroke,Se)、大动脉粥样硬化病因(large-artery atherosclerosis,L)、早期癫痫发作(early seizure,E)、皮质受累(cortical involvement,C)及大脑中动脉受累区域(territory of MCA,T)作为变量进行选择评分,阴性预测率高,更适用于轻度PISE的排除预测,是PISE迟发性癫痫发作的良好预测指标[24]。该评分模型仍存在一定的局限性,未能全面考虑可能影响脑卒中后癫痫(post stroke epilepsy,PSE)发生的因素,如遗传因素、基础疾病(高血压、糖尿病、抑郁症等)用药情况、创伤性脑损伤严重程度的影像学评估标准、电话依赖性随访不可避免的主观因素等,故评分结果仍属于推测性结论,阳性检出率较低[25]。斯堪的纳维亚脑卒中量表(Scandinavian Stroke Scale,SSS)也并非一个成熟的预测指标,仅用于衡量脑卒中的严重程度,但可以作为第一步筛选工具,与SeLECT评分量表搭配使用开始整个预测过程,提供相应的临床参考依据[26]。

2.PSEiCARe量表:中国台湾地区一项针对老年PISE患者的多变量COX回归分析队列研究,通过开发并验证一个名为“PSEiCARe”的预测模型用于评估缺血性脑卒中1年内迟发性PSE风险,范围为0～16分,包括以下因素:住院时间延长(>2周,1分)、入院时癫痫发作(6分)、老年患者(年龄≥80岁,1分)、入院时重症监护病房住院(3分)、认知障碍(痴呆,2分)、心房颤动(2分)和入院时呼吸道感染(肺炎)(1分);其次依据评分高低进一步划分为低(0分)、中(1～5分)、高(6～10分)、极高(≥11分)风险组;综合判断PISE独立危险因素为老年患者(年龄≥80岁)、认知障碍(痴呆)、心房颤动、肺炎、高血压、糖尿病、高脂血症、恶性肿瘤[27]。心房颤动是心源性脑卒中的最常见原因,与其他病因的缺血性脑卒中比较,发生皮质缺血性病变、自发性动脉再通和出血性转化的概率更高,故及时应对心房颤动的管理和控制也能发挥对脑卒中复发和PSE的预防作用。刘燕[20]采用回顾性调查的方法对PSEiCARe与SeLECT评分工具进行评估发现,二者对脑梗死发病后1年内PISE均有较好的预测价值,而且SeLECT评分对脑梗死患者1年内预测癫痫发作风险的价值优于PSEiCARe评分。

3.PoSERS量表:PoSERS(Post-stroke Epilepsy Risk Scale)可同时应用于出血性脑卒中和缺血性脑卒中。在一项前瞻性研究中,以264例脑卒中患者为研究对象进行为期1年的随访来评估他们脑卒中后癫痫发作风险,通过使用PoSERS量表收集了10个风险项目的数据,其中包括脑卒中部位、持续神经功能缺损、脑卒中亚型、血管性脑病、早发型和晚发型癫痫发作等。结果显示,特异性(99.6%)和阴性预测值(98.8%)相对较高,而脑电图对脑卒中后癫痫发作的预测价值不大[28]。该模型需要更多的评估项目、更详细的神经系统检查、对脑卒中分型的标准化评估和对病变部位的准确定位等完整的病例信息,临床操作复杂,实践难度大,随访资料依赖性强,因此与其他预测模型比较具有更高的特异性及预测率,但其对同步脑电图预测的敏感度相对较低,这可能与脑电图持续记录时长不足有关[26]。故PoSERS可能是一种在脑卒中后预测早发性癫痫发作风险最有价值的工具。

4.机器学习:人工智能技术更新换代的同时也促进了医疗诊断水平的提高,通过采用脑电图监测结合机器学习的方法来预测癫痫发作时间,这些机器学习模型包括脑电信号采集、信号预处理、信号特征提取以及不同发作状态的分类,与脑电图单体监测方式比较,检测癫痫发作前状态具有高达92.23%真阳性率。癫痫发作的早期预测确保了在癫痫实际发在癫痫实际发生之前有足够的时间采取药物治疗措施来避免发作,该模式更适用于各类神经重症患者,如癫痫持续状态。再进一步引入长期循环卷积网络(long-term recurrent convolutional network,LRCN)将长短期记忆块纳入学习识别癫痫发作前状态的时间序列,从数据中自动提取深层特征创建预测癫痫发作的时空深度学习模型,用于分析脑卒中后癫痫患者脑电图的特征变化来预测癫痫发作。该预测模型提出了新的网络设置和后处理策略,在基于脑电图片段的评估中达到了93.40%的准确率、91.88%的敏感度和86.13%的特异性,与传统的机器学习方法比较,提高了5%～9%的敏感度和特异性,有利于临床医生为患者提供及时有效的治疗。

四、展 望

流行病学调查研究表明,缺血性脑卒中后癫痫的发生率和病死率呈明显上升趋势,积极控制影响PISE的危险因素,降低发生率和病死率已成为当前缺血性脑卒中预后转归的防治要点。目前关于缺血性脑卒中后癫痫的发病机制仍缺乏可靠的循证依据。此外,脑缺血动物模型引发的致痫性神经损伤是研究继发性癫痫和预防性药物治疗的有用工具,但这些模型与特定类型的人类脑卒中相关性仍然不清楚,尤其是在年轻雄性啮齿动物中建立脑卒中模型缺乏对老年人群的临床相关性。

随着脑卒中后癫痫动物模型的深入研究,有望发现癫痫发作的关键细胞及分子机制、作用神经元、病理生理变化及高危诱发因素,并筛选出高效治疗药物。尽管现有预测模型已扩增社区和种族多样性,但早期风险模型建立仍存在相应地域局限性,如美国Framingham研究中心的研究对象仍以危险因素水平较高的美国白种人为主,其预测模型尚未能完全适配我国人群研究,将这项大型前瞻性队列研究结果与国内PISE患者的临床资料进行回顾性分析与总结类比,研究结果较为类似,可作为学术证据进行相互论证。故缺血性脑卒中后癫痫相关预测模型的建立,可根据缺血性脑卒中后癫痫发病的相关危险因素进行针对性的风险评估和危险分层,有利于提高临床对脑卒中后癫痫发生、发展的警惕性,促进快速诊断和治疗开始,降低癫痫发生率。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。