多发性骨髓瘤单克隆抗体疗法、靶向B细胞成熟抗原疗法研究进展

李燕娟 张连生 李莉娟

多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一种血液系统恶性肿瘤,其特征是骨髓中克隆性浆细胞扩张,从而产生单克隆性免疫球蛋白(M带),导致靶器官受损,包括贫血、肾损害、溶骨性病变和高钙血症[1]。研究表明,CD38、信号淋巴细胞激活分子家族-7(recombinant signaling lymphocytic activation molecule family 7,SLAMF7)和B细胞成熟抗原(B cell maturation antigen,BCMA)是MM治疗中最重要的靶点,因此针对上述靶点的单克隆抗体疗法(monoclonal antibody,MAb)、靶向BCMA疗法在复发难治性多发性骨髓瘤(relapsed and refractory multiple myeloma,RRMM)治疗中成为研究的热点内容,且在临床中显示出良好的治疗效果及安全性,本文对MAb、靶向BCMA疗法研究进展进行综述[2]。

一、MAb疗法

MAb疗法通过与MM细胞表面相应靶抗原结合,诱发抗体依赖细胞介导的细胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)、抗体依赖的细胞吞噬(antibody-dependent cell-mediated phagocytosis,ADCP)、补体依赖的细胞毒性(complement dependent cytotoxicity,CDC)和直接细胞杀伤作用达到杀伤肿瘤细胞的目的[3]。此外,还可以通过调节骨髓微环境中的非细胞成分,中和细胞生长因子,抑制血管生成,从而增强宿主的抗肿瘤免疫反应。对于RRMM患者而言,Mab疗法比常规化疗具有更好的耐受性。

1.CD38单抗:CD38是一种跨膜受体蛋白,参与信号转导,在大多数骨髓瘤细胞上均有表达[2]。CD38单抗通过阻断骨髓源性抑制细胞、调节性B细胞、调节T细胞发挥免疫调节作用[4]。达雷妥尤单抗(daratumab,Dara)作为一种靶向CD38的全人IgG1k单抗,成为联合治疗的热门药物。基于两项3期临床试验(NCT02136134、NCT02076009)的数据,在RRMM患者中,Dara、硼替佐米和地塞米松联合使用的无进展生存时间明显长于对照组硼替佐米和地塞米松单独使用,且Dara组的疾病进展或死亡风险比对照组低61.4%[5]。新一代伊莎妥昔单抗(isatuximab,Isa)在一项2 期治疗RRMM患者的研究中,联合地塞米松后可明显提高生存率,而对安全性没有显著影响[6]。另外一项基于IKEMA3期研究(NCT03275285)显示,将 Isa-地塞米松与卡非佐米 (Isa-Kd)联合用于治疗RRMM患者,结果显示与给予卡非佐米-地塞米松(Kd)比较,加入Isa后可明显提高患者的无进展生存时间以及缓解深度[7,8]。但是输液反应和上呼吸道感染是Isa最常见的不良反应,一种皮下使用的Isa制剂目前正在进行临床试验(NCT04045795)。其他针对MM研究的CD38单抗包括TAK-573和Mezagitamab(TAK-079),开发的药物仍处于早期临床试验阶段,分别为NCT03215030(Iv)和NCT03984097(Sc)。

2.SLAMF7单抗:SLAMF7是信号淋巴细胞激活分子(signaling lymphocyte activation molecule,SLAM)家族的家族成员7(F7),可在骨髓瘤细胞上高度表达[9]。埃罗妥珠单抗(elotuzumab)是人源化的针对SLAMF7的IgG1的免疫刺激抗体,可直接增强NK细胞的活性和对骨髓瘤细胞的ADCC作用。2015年,elotuzumab被批准与来那度胺和地塞米松联合用于治疗RRMM患者[10]。一项治疗RRMM患者的随机、3期试验(eloquence -2)中,elotuzumab、来那度胺和地塞米松(ELd)作为实验组,将来那度胺和地塞米松(Ld)作为对照组,结果显示,加用elotuzumab后中位无进展生存时间为19.4个月,而对照组为14.9个月,治疗4年后,ELd方案的中位总生存期为48个月,对照组为40个月,表明在Ld的治疗方案中加入elotuzumab可以明显提高既往接受过治疗的RRMM患者的无进展生存时间[11,12]。然而在近年来一项研究中,包括新诊断和先前未经治疗的MM患者的研究中,在Ld的基础上加用elotuzumab并没有观察到显著的临床益处,这可能与elotuzumab可以改善既往至少接受过一次化疗的MM患者,而对于新发MM患者生存期无明显改善[13]。除此之外,elotuzumab也与其他药物联合治疗方案进行了临床研究,如免疫调节剂泊马度胺和硼替佐米[14]。

3.针对其他靶点的Mab:针对MM其他有希望的靶抗原的抗体目前也正在临床中开发。tabalumab是一种抗B细胞激活因子(B-cell activating factor of the TNF family,BAFF)的MAb,在1期剂量递增研究中,tabalumab联合硼替佐米+地塞米松(Vd)在RRMM患者中进行了测试,结果显示联合用药耐受性良好,ORR为56%[15]。然而,在一项2期研究中,tabalumab剂量为100或300mg时,与对照组Vd比较并未能显示无进展生存时间有所改善[16]。CD138 在MM细胞上过度表达,BT062是一种与 CD138 结合的ADC,超过 75% 的接受过大量治疗的患者病情稳定或更好,中位总生存期为 26.7个月[17]。

二、靶向BCMA疗法

BCMA是肿瘤坏死因子家族的成员,是BAFF和增殖诱导配体(a proliferation inducing ligand,APRIL)的受体,这两种细胞因子在骨髓瘤细胞的存活和增殖中起关键作用[18]。研究表明BCMA的过表达和激活与骨髓瘤的进展相关[19]。因此,针对BCMA的免疫治疗,已知的包括嵌合抗原受体T细胞 (chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)疗法、抗体药物偶联物(antibody drug conjugates,ADC)和双特异性抗体(bispecific monoclonal antibody,BsAb)疗法,均在RRMM患者中取得了显著的临床疗效[20]。

1.CAR-T疗法:CAR-T 细胞疗法是将自身的 T细胞在体外进行基因修饰后回输到患者体内进而杀死体内的肿瘤细胞。而以 BCMA 为靶点的CAR-T疗法优点在于具有结合 MAb 的靶点特异性和T细胞的细胞毒性的特点,可以不受人类白细胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)的限制[21]。

(1)Ide-cel(bb2121,CRB-401):Ide-cel是FDA和EMA批准的第一种以BCMA为靶点的自体CAR-T细胞,以CD3ζ为T细胞激活结构域,4-1BB为共刺激结构域的第2代CAR[22]。其在RRMM中表现出较好的疗效以及安全性。1期(NCT02658929)研究数据表明,36例RRMM患者中有33例患者的ORR为85%,其中完全缓解率(complete remission,CR)为36%,非常好的部分缓解率(very good partial remission,VGPR)为27%,部分缓解率(PR)为12%[23]。后续的2期试验(NCT03361748;KarMAa-1)中纳入了128例既往至少接受过3种治疗方案失败(包括蛋白酶体抑制剂、IMiDs和抗CD38单抗)的RRMM患者,结果显示ORR为73%(94/128),1/3(42/128)患者达到CR或更好缓解,中位无进展生存时间为13.3个月,其中33例患者微小残留疾病(minimal residual disease,MRD)呈阴性状态(<105个有核细胞),但最常见的是血液学毒性作用和细胞因子释放综合征[22]。

(2)cilta-cel(LCAR-B38M):cilta-cel是另一种第2代自体靶向BCMA CAR,是继Ide-cel之后第2种获批用于治疗RRMM患者的抗BCMA CAR-T细胞产品[24,25]。近年来研究表明,它在RRMM中诱导早期、深度和持久的反应,具有可耐受的安全性[26,27]。CARTITUDE-1 1b/2期研究中,97例RRMM患者接受了cilta-cel治疗,结果显示,ORR为98%,80%的患者达到了严格的完全反应,95%的患者至少达到VGPR[28]。

(3)bb21217(CRB-402):bb21217与bb2121使用相同的CAR分子,但是制造过程中加入了磷酸三激酶(phosphoinositide-3 kinase,PI3K)抑制剂bb007,作用效果更持久、有效。1期CRB- 402剂量递增研究中,69例RRMM患者ORR为68%,54%的患者实现VGPR或更好疗效,中位反应持续时间(duration of response,DOR)为17个月,这可能与bb21217中记忆性T细胞的比例有关,表明降低衰老T细胞的比例可增强疗效,为治疗RRMM患者提供了全新的治疗方向[29]。

(4)其他:尚在开发的CAR-T产品例如KITE-585是一种全人抗BCMA CAR-T细胞免疫疗法的产物,临床前研究表明,它可以有效且特异性地靶向杀伤MM细胞[30]。P-BCMA-101是一种在制造过程中未使用病毒载体,而是基于转座子piggy-BA技术的完全人源化的抗BCMA CAR-T细胞产品,具有结合亲和力更高、稳定性更好、免疫原性降低和生产成本更低的优点[31]。NK细胞具有介导快速抗肿瘤反应的能力,可在CAR-T治疗中替代T细胞。也鉴于CAR-NK细胞不需要T细胞严格的自体HLA配型等不同的特性,因此在临床并发症CRS和神经毒性方面更安全,毒性较低。2019年靶向BCMA CAR-NK-92细胞已用于国内20例RRMM患者(NCT03940833)的治疗,且一项研究表明,共表达抗BCMA-CAR和趋化因子受体CXCR4的NK细胞可以有效地到达肿瘤部位并控制MM的进展[32]。目前大多数被批准用于治疗MM的MAb依赖NK细胞驱动的ADCC作用,为RRMM联合治疗奠定了基础,是未来研究的热点内容。

2.ADC疗法:ADC是一种在提高MAb疗效的同时,也可以避免肿瘤晚期患者免疫细胞功能缺陷的一种免疫疗法,比传统抗肿瘤疗法更具有特异性,毒性不良反应更低,且选择性强,治疗效力更大。GSK2857916是一种人源化IgG1抗BCMA单克隆抗体,与微蛋白聚合抑制剂MMAF偶联,通过ADCC和ADCP作用来促进表达BCMA的肿瘤细胞的细胞裂解[33]。GSK2857916于2020年8月获得FDA批准主要用于既往接受过蛋白酶体抑制剂、IMiDs、烷化剂以及ASCT后的RRMM患者。在1期试验中,治疗结果显示ORR为60%,无进展生存时间为7.9个月,随访14个月后,中位无进展生存时间为12个月,DOR为14.3个月[34]。2期DREAMM-2试验(NCT03525678)中共纳入196例RRMM患者,分为2.5mg/kg(n=97)和3.4mg/kg(n=99)两个剂量组。结果显示,两组的ORR分别为31%和34%,无进展生存时间为2.9个月和4.9个月,但是最严重的病变是角膜反应[35]。尽管如此,以上临床试验均表明GSK2857916具有良好的耐受性,在接受过多种治疗方法的RRMM患者中表现出快速、深刻和持久的反应,是一种有希望的治疗方法。其他尚在临床开发中的抗BCMA ADC包括HDP-101,是一种与RNA聚合酶Ⅱ抑制剂Amanitin偶联的抗BCMA抗体,在17p缺失的患者中提供强大的抗肿瘤活性[36]。另外MG2241在1期试验(NCT02561962)中显示,经过大量预治疗的40例RRMM患者ORR可达到23%[37]。

3.BsAb疗法:BsAb是一种很有前景的免疫治疗形式,与MAb比较,BsAb 能够识别一种抗原的两个表位或两种抗原。AMG 420已在RRMM患者中进行了研究,1期试验剂量增加研究(NCT02514239)中显示,在400μg/d时ORR为70%,但是由于其半衰期短,AMG420 的给药受到持续输注的限制[38]。而半衰期延长的AMG 701,在1期研究(NCT03287908)中显示既可以作为单药治疗,也与IMiDs药物泊马度胺联合使用[39]。PF-3135是一种人源化的双特异性免疫球蛋白单抗,在RRMM患者第1阶段剂量递增研究中显示出耐受性良好,且在接受治疗的前5例患者中没有观察到剂量限制性毒性或CRS事件发生。其他正在临床开发中的针对BCMA的双特异性抗体构建物包括JNJ-957、REGN5458(人源化BCMA×CD3双特异性抗体构建物)。另外研究表明,NK细胞释放颗粒酶和穿孔素,同时也表达某些诱导凋亡的配体,因此除靶向T细胞之外,靶向NK 细胞以及三特异性抗体也有望被开发,成为未来RRMM患者的新型治疗策略以及研究热点[40]。

综上所述,新型免疫疗法为 MM 治疗带来革命性变化,具有巨大的潜力,一些正在应用的免疫治疗方法,如Mab、靶向BCMA疗法在治疗RRMM有效性及安全性方面已经显示出优势,目前正在研究的其他免疫疗法也拥有广阔的前景。尽管如此,在RRMM的治疗方面,依然充满未知与挑战,需要开展大量的临床试验去研究证明,如靶抗原的选择、减低免疫毒性、在不同情况下使用不同的方案等问题仍有待于继续探索,以期提高患者的生存时间和生活质量。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。