卵巢癌治疗的卫生经济学评价研究进展

张 敏 陈春岚 浦科学

卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，其死亡率高居妇科恶性肿瘤之首，严重威胁着女性的生命安全[1]。卵巢癌的早期临床症状并不典型，加之缺乏有效的筛查手段，约70%患者在确诊时已发展至晚期[2]。目前，临床上治疗卵巢癌仍然以最大限度的肿瘤细胞减灭术及以铂类药物为基础的联合化疗方案作为主要手段[3]。近年来，我国卵巢癌的发病率呈持续上升趋势[1]。在对患者造成生命威胁的同时，高昂的手术费用以及术后辅助放化疗的额外花费也给不少家庭带来了沉重的经济负担。同时，部分用于治疗卵巢癌的靶向药物（如贝伐珠单抗）仍未纳入医保报销目录，这也在一定程度上加重了患者的经济负担。有研究发现，近年来卵巢癌、宫颈癌等妇科肿瘤的医疗费用不降反增[4]，给许多低收入人群带来了沉重的经济负担。因此，减轻卵巢癌患者治疗期间的经济负担是非常重要的，医患双方也更倾向于选择治疗成本小而效果较好的治疗方案，从而使有限的资源发挥最大的社会效益和经济效益。卫生经济学评价是一种运用技术经济分析与评价方法，从卫生资源的投入与产出方面对不同卫生服务方案或干预措施进行评估和选择的方法，在具有不确定性或冲突性、资源有限的环境中，可为卫生决策者提供科学、客观的选择依据[5]。目前，国内外的研究者们就卵巢癌的治疗从不同角度进行了经济学研究，为临床决策提供了一定的参考。

1 卵巢癌初始治疗的卫生经济学评价

1.1 肿瘤细胞减灭术与新辅助化疗

在2021 版的卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南[6]中指出，卵巢癌主要的治疗手段是最大限度的肿瘤细胞减灭术[包括初始肿瘤细胞减灭术（primary debulking surgery, PDS）及中间性肿瘤细胞减灭术（interval debulking surgery, IDS）两种]联合铂类药物进行化疗。若经过妇科肿瘤医师评估后认为无法达到满意的减瘤效果，可进行新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy, NACT）后行肿瘤细胞减灭术。

目前，国内学者研究NACT 后的肿瘤细胞减灭术大多是通过回顾性研究，与常规减瘤术的各项手术指标进行比较，进而探讨NACT 后减瘤术的有效性和安全性；国外研究者在此基础上，还通过模型构建进行了肿瘤细胞减灭术与NACT 的经济性研究。

张春雪[7]将100 例卵巢癌患者均实施腹腔镜手术，并对观察组增加NACT，结果发现观察组治疗有效率及3 年生存率均高于对照组，疗效显著。Forde等[8]通过马尔科夫模型，对比PDS 与NACT 在上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer, EOC）管理中的成本-效益，并计算了PDS 与NACT 相比的增量成本-效益比（ICER），结果发现无论是ⅢC 期还是Ⅳ期EOC，相比于NACT，PDS 治疗后的平均调整治疗成本更高，但会产生更高的质量调整生命年（QALYs），而PDS 对于ⅢC 期EOC 患者的成本-效益（ICER 为19 359 美元/QALY）明显高于Ⅳ期患者（ICER 为130 083 美元/QALY）。Cole 等[9]通过构建决策树模型，从医疗保险付款人的角度估计15 000 例晚期上皮性卵巢癌（advanced stage epithelial ovarian cancer, AEOC）患者在1 年内接受NACT 与PDS 治疗的假设队列的短期效果和成本差异，结果发现，与PDS 相比，NACT 节省了142.109 8 亿美元的成本，减少了1 355 例癌症相关死亡，获得了1 715 个生命年和99 QALYs，其短期优势明显。Tran 等[10]通过马尔科夫模型，比较NACT 与原发性细胞减灭术（PCS）对于AEOC 的成本-效益，研究发现，NACT为每例患者节省了7 034 美元，与PCS 相比增加了0.035 QALYs，在短期内，NACT 是AEOC 女性的一种具有成本-效益的替代方案，该结论与Cole 等[9]的发现一致。

然而，NACT 和PDS 之间的治疗选择仍然存在争议。多项随机对照试验[11-13]发现，NACT 在总生存期方面不劣于PDS，但又存在术后不良事件（如出血）发生率高于PDS 的情况[12]。因此，目前国内外达成的一致共识是对于疑似AEOC 患者，需经妇科肿瘤医师评估，不适合手术或PDS 无法完全切除肿瘤的女性应接受NACT[6,14]。

1.2 术后辅助化疗

目前，上皮性卵巢癌一线化疗的首选方案是紫杉醇+铂类药物的联合用药[6]。对此，国内外研究者们也进行了不同角度的研究。

国内学者主要研究了紫杉醇剂型、铂类药物的种类。王玲欢和胡家红[15]评价了两种剂型的紫杉醇联合卡铂治疗晚期卵巢癌的成本-效果，发现传统紫杉醇+卡铂方案更具经济性，但紫杉醇脂质体方案的非血液学毒性更轻。李思文和张燕[16]同样对不同剂型的紫杉醇联合卡铂治疗卵巢癌进行了研究，发现两者疗效相当，而紫杉醇脂质体方案可延长患者无进展生存期，但治疗费用更高。谭志美等[17]通过对比紫杉醇联合顺铂和卡铂两种辅助化疗方案治疗卵巢癌的有效性、安全性和经济性，发现两种方案临床疗效相似，但后者安全性及药物经济性更高。此外，有研究者也对比了国产化疗药物和进口药物的差异，刘家琦和韩晟[18]通过回顾性研究，将60 例晚期卵巢癌患者分为国产药物组（紫杉醇+卡铂）和进口药品组（泰素+伯尔定），分析其成本-效果，发现国产药品组的成本更低、疗效更好，更具有成本-效果。

国外学者们则对化疗药物的剂量进行了研究，且更善于利用模型进行分析。Dalton 等[19]通过构建马尔科夫模型，比较了每3 周服用紫杉醇（q3T）+卡铂与每周剂量密集紫杉醇（ddT）+卡铂两种方案治疗晚期卵巢癌的成本-效益，发现q3T 方案每个周期联合化疗的成本为535 美元，中位无进展生存期为17.2 个月，而ddT 方案每个周期的成本为873 美元，中位无进展生存期为28 个月；相比于q3T 方案，ddT 方案的ICER 为5 809 美元/PFLY，可见ddT 方案即每周剂量密集紫杉醇+卡铂治疗晚期卵巢癌更具有成本-效益。Seagle 和Shahabi[20]使用马尔科夫模型，分析卵巢癌剂量密集与标准静脉辅助化疗的成本-效益，发现剂量密集化疗的ICER 为8 074.25 美元/PFLY，从医疗保健系统的角度来看，剂量密集辅助化疗对于晚期卵巢癌更具有成本-效益。

1.3 维持治疗

目前，用于卵巢癌患者维持治疗的靶向药物主要是贝伐珠单抗[6]。贝伐珠单抗被批准用于卵巢癌维持治疗主要是在GOG-0218[21]和ICON-7[22]两项研究后，这两项研究发现在紫杉醇（P）和卡铂（C）中添加贝伐珠单抗（B）和维持贝伐珠单抗（mB）可改善高危晚期癌症患者的总生存期（OS）。此外，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase,PARP）抑制剂的使用也日益增多。

近年来，国内学者对于贝伐珠单抗以及PARP抑制剂用于卵巢癌维持治疗的研究主要集中于其临床效果及安全性等，而有关其经济性的研究较少。干小红等[23]从我国医疗卫生角度出发，评价四川地区标准一线化疗加入贝伐珠单抗在高危卵巢癌患者中的成本-效果，发现与标准化疗方案相比，该方案不具有成本-效果优势，仅适用于经济条件较好的患者。陈斌斌和范长生[24]基于医保支付方角度，评估奥拉帕利（一种PARP 抑制剂）用于BRCA 基因突变的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌初治成人患者在接受了一线含铂化疗后达到完全缓解或部分缓解的维持治疗的经济性，发现使用奥拉帕利单药维持治疗相比于安慰剂组（观察等待，只对患者进行观察、随访和一般的对症护理）更具有经济性。

国外研究者对初始卵巢癌维持治疗的经济性研究相对较多。Chan 等[25]使用马尔可夫模型，从医疗保健系统的角度，对ICON-7 研究的治疗方案进行了成本-效益分析，发现在高危晚期卵巢癌女性亚群中，使用紫杉醇和卡铂后加用贝伐珠单抗的总体生存获益：与传统PC 方案相比，PCB+mB 方案每增加一个生命年可节省167 771 美元，具有成本-效益。而与之不同的另一项研究中，Mehta 和Hay[26]通过三态马尔科夫模型，从社会角度评估在晚期卵巢癌患者一线治疗中加入贝伐珠单抗的成本-效益，发现加用贝伐珠单抗不具有经济效益。Moya-Alarcón 等[27]使用马尔科夫模型，评估了奥拉帕尼用于BRCA 突变的晚期高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）一线维持治疗的经济性，发现使用奥拉帕尼具有成本-效益。Elsea 等[28]评估了奥拉帕尼+贝伐珠单抗与单独使用贝伐珠单抗对同源重组缺陷（HRD）阳性卵巢癌女性进行维持治疗的成本-效益，发现在贝伐珠单抗的基础上加用奥拉帕尼可显著提高无进展生存期，具有成本-效益。

2 复发性卵巢癌系统治疗的卫生经济学评价

目前，卵巢癌的复发和耐药是治疗中面临的主要挑战。对此，国内外的研究者们进行了大量的研究，也更关注治疗的经济性。

张琪琳等[29]通过建立Markov 模型，评价聚乙二醇脂质体阿霉素+贝伐珠单抗+卡铂（CD-BEV）化疗方案与吉西他滨+贝伐珠单抗+卡铂（CG-BEV）化疗方案治疗复发性卵巢癌的经济性，发现与CG-BEV方案相比，CD-BEV 方案治疗复发性卵巢癌不具有成本-效果优势。王唯婷[30]基于临床试验数据，构建了铂敏感复发性卵巢癌治疗的动态Markov 模型，对卡铂+紫杉醇联合化疗、奥拉帕尼维持治疗、贝伐珠单抗维持治疗这3 种铂敏感复发性卵巢癌治疗方案进行药物经济学评价，发现对于目前中国中等收入以下的患者来说，相比于传统卡铂+紫杉醇的化疗方案，奥拉帕尼与贝伐珠单抗的新型治疗方案并不具有成本-效果优势，传统的卡铂联合紫杉醇化疗方案仍然是最具经济性的治疗方案。Wysham 等[31]通过构建决策树模型，评估在单药化疗（CT）中添加贝伐珠单抗（B）治疗铂类耐药复发性卵巢癌的成本-效益，发现尽管在QALYs 和PFS 方面取得了进展，但CT+B 治疗方案并不具有成本-效益。Leung 等[32]通过构建决策分析模型，评估奥拉帕尼和尼拉帕尼用于铂类敏感复发性卵巢癌患者维持治疗的成本-效益，发现与尼拉帕尼相比，奥拉帕尼作为复发性铂类敏感卵巢癌患者的维持治疗成本更低，效果更显著。

3 讨论

通过回顾近年来国内外有关卵巢癌治疗的经济学研究可以发现：国内的相关经济性研究较少，但随着复发性卵巢癌成为研究热点，该领域的研究也逐渐增多，且研究者们也开始借助模型辅助研究。相比而言，国外研究者们使用模型进行研究似乎更多，不少研究者们会通过马尔科夫模型、决策树模型等对课题进行全面系统的分析和评估。然而这些研究也存在着一定的不足：1）不少研究在确定成本时仅考虑直接医疗成本，而对间接成本与隐性成本忽略不计，只有极少数的国外研究将并发症成本等列入模型中进行考虑，无法完全反映医疗过程中的花费，会造成分析的偏差；2）国内有关卵巢癌治疗的经济性研究较少，研究中对模型的应用不够成熟，不能全面反映其治疗的经济性。

综上所述，我国卵巢癌治疗领域的卫生经济学研究仍然有着很大的发展空间，随着近年来卵巢癌发病率的日渐攀升，对其各种治疗手段的研究也越来越多。尤其当前卵巢癌复发和耐药成为研究重点，未来该领域的卫生经济学研究发展潜力巨大。同时考虑到卵巢癌治疗的高昂花费以及国内大多数患者的收入水平，对其进行卫生经济学研究显得格外重要，在未来，应该善用各种分析模型，对卵巢癌治疗和进展的各环节进行全面分析和评价，以反映各治疗策略的经济性，为患者提供治疗选择。