中医药调节肠道菌群防治冠心病的研究概述

王玥，凌芳，赵明芬

作者单位：1新疆医科大学第四临床医学院，新疆维吾尔自治区 乌鲁木齐830000；2新疆医科大学附属中医医院干部一科，新疆维吾尔自治区 乌鲁木齐830000

冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease，CHD）是一种发病率较高的缺血性心血管疾病。基于《全球疾病负担研究》的系统分析［1］，心血管疾病死亡人数占全球死亡总数的31.80%，其中缺血性心脏病和中风占心血管疾病死亡人数的84.9%。随着现代工业化的发展，饮食结构的改变，因饮食导致心血管疾病死亡较1990年增长了43.8%［2］。目前在我国，缺血性心脏病也是疾病死亡的主要原因之一，且呈逐年上升趋势，引起公共卫生的机构重视。高血压、高血脂、高血糖、动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）等因素一直影响着CHD的发生发展，而肠道生态失调与这些疾病的发生息息相关［3］。同时，肠菌生态紊乱易导致细菌内毒素移位，可促进炎性因子的大量释放，再次扩大炎症反应加重AS。其次，肠道菌群（gut mircrobiota，GM）的主要代谢物，例如氧化三甲胺（trimetlylamine oxide，TMAO）、短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）及胆汁酸（bile acids，BAs）等，可通过干预多种信号通路影响人体的生理机能［4-5］。通过中医药调控肠道菌群可作为治疗CHD的潜在靶点。从经济成本而言，中药价格低可长期服用，且副作用小；与单一西医治疗比较，具有多种成分、多靶点等优势。因此，笔者进行中医药调控肠道菌群治疗CHD的研究进展，以系统地梳理与概述。

1 肠道菌群与CHD的关系

肠道微生物群包含有益菌和致病菌。GM被认为是虚拟的内分泌“器官”，它们存在于人类的肠道中，参与人体分解吸收精微物质全过程［3］。Peng等［6］发现，高脂饮食诱导的CHD小鼠血脂及炎症指标均高于正常小鼠，这表明饮食结构的改变可以影响CHD发生发展。进一步研究发现，CHD病人与健康群体的GM有差异，CHD病人肠道中致病菌的数量较多，益生菌数量较少。李俊艳等［7］对比两者的肠菌差异发现，可促进血管内皮修复及新生的拟杆菌门，大量生存于健康人的肠菌环境中。

AS是CHD发病的主要机制，表现为动脉血液中脂质的过度沉积造成的大中动脉形成斑块。因此，抑制动脉粥样硬化斑块的进展可能有效防止急性事件的发生。GM的代谢产物参与CHD心绞痛发展进程。其中，TMAO的增加可促进脂质沉积，从而诱发AS，以加速CHD的进展［4］。TMAO可通过上调巨噬细胞中的清道夫受体表达、增加细胞热休克蛋白（HSPs）比例和促炎症细胞因子表达以及上升胆固醇水平等促进AS形成［8］。BAs通过受体FXR和TGR5在内皮细胞中表达以调节内皮功能，有抗炎、抗动脉粥样硬化、调节血脂及抗高血压的作用，与心血管疾病密切相关［9］。而SCFA可调控过氧化物酶增殖物激活受体-α（PPARα）反式激活介导的核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）信号通路提高免疫功能，从而降低血脂和细胞组织间黏附分子表达，改善动脉管壁内皮功能，以减缓AS的进程。SCFAs还可通过提高肠道通透性减缓炎症损伤［5］。因此，调控肠道菌群为治疗CHD提供了一个新的切入点。

2 肠道菌群与CHD相关的中医理论基础

小肠是精微物质分解消化的主要器官。中医理论强调人具有整体性，其中各脏腑在生理上沟通、协调，病理上相互影响。GM参与机体腐熟食物的过程，与中医所说的“小肠泌别清浊”相应。古有云：“心者，君主之官；小肠者，受盛之官”，心脏温煦作用推动小肠化生饮食物，小肠通过血运将精华部分运输全身，化赤生血濡养心脏和脉管。若小肠功能失守，脏腑及脉管失去濡养，血运无力运送而致瘀；糟粕入血生痰、饮、水、湿等病理产物而致瘀，引发胸痹［10］。中医认为，发病病机在于正邪之争。GM中的益生菌可提高机体代谢和免疫，阻止致病菌入侵［11］。而肠菌生态失衡指益生菌与致病菌之间的失衡，与中医“正邪之争”相合。为了驱逐致病菌，人体机能会大幅上调正气与之抗衡，为改善肠道菌群进行CHD治疗提供理论依据。另外，大多数中草药是以丸、丹、散、汤剂形式口服，经过肠道吸收后进入血液，故GM可直接参与中药的吸收和代谢。表明中医药调控GM干预CHD，具有一定临床指导价值。

3 中药调控肠道菌群治疗CHD的临床研究

3.1 中药单体 虎杖的有效成分白藜芦醇（resveratrol，RSV）有控制血压、血糖的作用，通过抑制血管平滑肌细胞增殖及促成内皮细胞的修复，减少脂质沉积及动脉斑块的形成［12］。李泽聪、马中富［13］选取6只经腹主动脉缩窄术构建的心衰大鼠给予RSV，探讨RSV调控肠道菌群结构保护心肌受损及促进其修复的物质基础。结果显示，与未干预心衰大鼠相比，RSV组大鼠的左心室射血分数显著增强，血浆中TMAO含量明显减少。在肠道微生物组成中，白藜芦醇组的大鼠梭菌目、劳特氏菌及乳杆菌属更加丰富。这表明RSV可能通过微生物靶向调节肠道微生态，以控制TMAO的合成和代谢，从而降低代谢产物诱导心肌损伤，增强心功能。红景天是气虚血瘀型胸痹的常用药，现代研究发现，红景天对心肌血氧缺乏、血栓形成、高血脂、炎症反应等疾病起作用［14］。红景天可增加肠道微生物的丰富度和差异性，降低变形菌门、机会致病菌和葡萄球菌的丰度，增加了乳酸杆菌和双歧杆菌等有益微生物的丰度，从而阻止了肠道的生态失调［15］。因此，红景天具有改善肠道微生物环境，改善屏障功能，防止内毒素血行转移以抑制炎症，减缓CHD发展进程。当归是血瘀型CHD病人的代表药。当归的有效成分当归多糖能通过改善肠壁屏障，抑制肠道内致病菌及其代谢物的生成，维护肠道稳态以减轻炎症和修复肠内皮细胞损伤，延缓了AS进程［16］。Wang等［17］在研究中发现，益生菌两歧双歧杆菌Ⅴ和植物乳杆菌Ⅹ（LB）可显著降低脂肪肝小鼠的血脂指标，而丹参多糖可以增强LB的功能。此外，与未干预小鼠组相比，丹参多糖组的脂多糖浓度降低了73.6%，有效降低了血液中内毒素的产生以降低促炎细胞因子的表达。研究过程中，通过丹参多糖及益生菌干预治疗后，使高脂饮食小鼠的血糖水平降低接近正常，有效改善胰岛素抵抗。在肠菌结构表达中，与高脂饮食组相比，LB组和丹参多糖联合LB组分别增加了拟杆菌门和厚壁菌门的比例14.3%和34.04%。血脂异常、糖尿病是影响CHD进展的高危因素，通过调控肠菌结构降低糖脂水平及炎症反应可有效预防CHD风险。川芎多用于气滞血瘀型胸痹的治疗，其活性成分川芎内酯具有抗AS、舒张血管和抗炎等作用，通过调控PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制自噬小体形成以避免心肌受损、降低梗死面积［18］。川芎中的阿魏酸成分可通过上调考拉杆菌属丰度，增加SCFAs含量以降血糖，有效降低F/B比值及提高AHR mRNA表达量，最终降低脂质沉积［19］。茯苓多糖通过抑制TLR4/NF-κB通路下调炎症细胞和血脂水平，减少动脉斑块的形成［20］。其次，茯苓中的水不溶性多糖可增加益生菌相对丰度，重塑肠菌结构，优化肠道屏障，抑制炎症反应［21］。这表明茯苓可调控肠菌生态结构抗炎、抗AS防治CHD。

3.2 中药复方 定心方Ⅳ号方是治疗CHD的现代经验用方。研究证实，该方可以减轻氧化应激，同时激活肝X受体α/固醇调节元件结合蛋白-1（LXR-α/SREBP1）信号通路促进脂质代谢以抑制胆固醇过度沉积，防止斑块进展。在加大剂量后可改善肠菌丰度，降低拟杆菌门与厚壁菌门的比值（firmicutes/bacteroidetes，F/B），这也是CHD危险因素肥胖病肠道失衡的标志［22］。程艳等［23］探讨黄芩汤治疗CHD病人肠菌结构及临床疗效。将150例CHD病人均分为黄芩汤联合常规治疗组和常规治疗对照组，比较两组治疗效果和肠道微生物结构变化。结果发现，黄芩汤组的总有效率显著高于对照组，明显改善临床疗效；黄芩汤组治疗后有效提高F/B。这表明黄芩汤可以通过调控CHD病人的肠道微生物的组成分布，增加有益菌的多样性，改善CHD病人的临床症状。研究显示，肠道失衡可以使NF-κB活化诱导IL-6炎症因子表达上调，而柴胡疏肝散可改变肠菌结构，增加乳酸杆菌和普雷沃氏菌的丰度，降低炎性表达。通过调控菌群抑制炎症，同时激活脑源性神经营养因子（BDNF）-酪氨酸激酶受体 B（TrkB）通路，调节血脂水平以减少动脉粥样硬化斑块面积，降低CHD诱发风险［24-25］。研究表明，当归芍药散显著降低17-β羟类固醇脱氢酶13、促进BAs排泄以调脂，下调肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平、增加肠菌中阿克曼氏菌进行抗炎，同时下调了肠道中厚壁菌门丰度［26］。该方通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-g），修复肠道屏障，增加GM的丰度和差异性，增加F/B，以此促进脂质代谢［27］。这表明该方可通过调控菌群环境有效降低炎症和血脂水平达到防治CHD的目的。Xu等［28］选取24只糖尿病大鼠，均分为二甲双胍组、葛根芩连汤组、小檗碱组及空白对照组，经过12周治疗后，观察其炎症指标及肠菌结构改变情况。结论 显示，葛根芩连汤及其关键成分小檗碱可增加肠道内栖粪杆菌属和罗氏菌属的含量，下调多种促炎因子水平，以此减轻肠道炎症及降低血糖。养心通脉方是名老中医袁肇凯教授所创，其由人参、丹参、泽泻、桂枝、枳实 5 味药物组成。周曼丽等［29］将24只大鼠均分为正常组、CHD模型组及养心通脉方干预组，观察其治疗前后心肌代谢水平。结果显示，养心通脉方可通过促进磷脂、氨基酸、糖脂代谢，抑制炎症及抗血小板聚集等多种方式，明显改善血流动力学、降低血糖、血脂、抗AS形成等，防治心绞痛。王诗等［30］进一步研究发现，养心通脉方显著减少动脉斑块面积，减少肠道菌群中变形菌门丰度，调控厚壁菌门含量，使F/B趋于正常菌群。

4 中医外治法调控肠道菌群治疗CHD的临床研究

4.1 针灸治疗 电针可抑制炎症水平，通过调节肠道生态改善肠道屏障，从而减少心肌缺血后脂多糖的产生和循环，保护了心脏［31］。电针干预治疗AS家兔的研究表明，电针通过操纵肠菌微生物结构抑制或刺激代谢产物的信号通路，下调血脂水平及影响心脏相关酶的活性，减少动脉管壁脂质沉积，达到抑制AS的作用［32］。进一步临床研究得出结论，电针显著改善了高血压病人肠菌结构，上调F/B、下调志贺菌和埃希菌丰度，以抑制脂多糖等细菌代谢物的产生，同时增加了Blautia益生菌的含量，Blautia益生菌可降低血压［33］。总之，针灸可以通过调节肠道菌群的结构以抑制炎症反应、抗AS以及控制CHD高危因素，最终达到防治CHD的目的。

4.2 推拿治疗 腹部按摩促进肌肉组织对葡萄糖的利用，从而降低血糖水平。同时，按摩通过促进肠菌中SCFAs的生成加速糖脂代谢［34］。刘鹏、韩永［35］通过“下腹部推拿法”加速小肠新陈代谢，排除瘀阻以促进血液循环，明显缓解了CHD病人的临床症状。此外，通过揉按下腹部，刺激腹主动脉和腹腔神经丛，以此激发机体正常的反馈调节机制可改善心肌供血。任美玲［36］发现，振腹推拿治疗不仅可以下调糖尿病病患的血脂水平、促进糖脂代谢，而且可以彻底改变慢性糖尿病病患消化道菌群的构成，减少致病细菌和有益菌的比例。推拿主要发挥疏通经络、濡脉柔筋的作用，推动人体全身气血的循环。通过推拿调控肠道菌群，控制血糖、血脂，降低CHD发生的风险，为CHD的防治提供了新思路。

5 小结

近年来，CHD的防治越发受到关注。研究表明，GM生态失衡及其代谢产物与心血管疾病相关，细菌微生物参与代谢的途径将成为治疗心血管疾病的新靶点。不良生活作息、滥用抗生素等均可导致肠道生态环境的失调。目前，通过口服中药、调整饮食以逆转肠菌环境防治CHD的方式已被证实有效，但多为动物实验研究报道，临床试验因偏倚因素过多，样本量过小导致影响部分研究结果，缺乏大规模的临床研究数据支持其普遍适用性。此外，中医药调节肠菌阻断甚至逆转CHD的进展的相关研究缺乏对具体作用机制的深入探索。因此，大样本量的临床研究待进一步开展。基于中药的成分靶向多样性与GM结构的复杂多样性，探讨其相互作用及是否有特定中药靶向干预肠菌生物介导CHD的发病，并确定中药改善CHD的最佳剂量，尝试通过中药精准调控特定肠道微生物治疗CHD，为中医药进一步应用于CHD的防治提供新的思路。另外，在调节肠道菌群的选用方药时要辨证论治，以期针对CHD病人制定出个体化的疾病干预方案，最终有效延缓CHD的发展进程，降低社会及个体家庭经济支出，提高生活质量。