射血分数保留型心力衰竭合并心房颤动的研究进展

刘凡凡，张越强，白盼盼，郭梅凤，陈还珍

作者单位：1大同市第五人民医院心血管内科，山西 大同037000；2山西医科大学第一临床医学院，山西 太原030001；3山西医科大学第一医院心血管内科，山西 太原030001

心力衰竭（心衰）是心血管疾病的最后战场。国内外指南［1-4］指出，心衰是一种心脏收缩和/或舒张功能障碍的临床综合征。近期国外共识［5］指出，心衰目前基于左室射血分数（LVEF）分类：射血分数降低的心衰（HFrEF，LVEF≤40%）；射血分数轻度降低的心衰（LVEF 41%～49%）；射血分数保留的心衰（HFpEF，LVEF≥50%）；射血分数改善的心衰（HFimpEF，基线LVEF≤40%，重复测量LVEF＞40%且较基线增加≥10%）。我国2000年10省市35～74岁居民慢性心衰患病率为0.9%，约400万人［6］。2010年≥35岁的大陆成年人心衰患病率为1.3%，约1 370万人，其中HFpEF的加权患病率为0.3%［7］。国外研究也显示，HFpEF患病人数呈上升趋势［8-11］。心衰患病率与年龄呈明显相关性，随着社会经济发展（平均寿命延长）和人口老龄化加剧，预期未来心衰病人将进一步增加。

心脏结构异常可能要远早于临床症状的出现［2］，及时诊断及治疗无症状心衰对降低心衰患病率及病死率尤为重要。引起心衰的诸多原因中，心房颤动（房颤）与心衰关系更为密切。Carlisle等［12］指出未来研究应集中于改善心衰合并房颤病人的长期预后，以及对房颤病人进行有效的心衰一级预防。本研究从以下几个方面对HFpEF合并房颤介绍。

1 HFpEF与房颤的流行病学

近期发布的房颤指南按房颤发作次数及持续时间将其分为首发房颤，阵发性、持续性、长程持续性、永久性房颤［13-14］。ASSERT试验［15］定义了亚临床房颤（SCAF），即指只有通过长期持续的心脏监测才能发现的短暂无症状性房颤发作。该研究通过心脏电子植入装置检测到多达85%的房颤未被临床识别。SCAF的发展与心衰住院密切相关，未来需要更便捷的设备或诊断手段监测SCAF。以色列CHS研究显示，21岁以上人群房颤患病率为3%，且＞85岁组房颤患病率远高于＜35岁年龄组［16］。Santhanakrishnan等［17］研究指出，37%新发房颤病人患有心衰，57%新发心衰病人伴有房颤。Naser等［18］的研究纳入了2 352例房颤病人，随访11年后发现心衰累积病死率达5.73%，是包括卒中（2.56%）、心肌梗死（1.20%）、心源性猝死（1.71%）等心脑血管事件中最高的。美国心脏协会（AHA）报告［10］中也指出，房颤心衰死亡超过卒中。有研究指出［19］，心衰各亚型中房颤发生率不尽相同，HFpEF、HFmrEF和HFrEF的房颤发生率分别为39%、29%和27%，HFpEF与房颤的相关性更为突出。Santema等［20］研究对比了患有房颤的HFpEF和HFrEF人群共92个生物标志物，结果显示HFrEF中绝大多数生物标志物升高，相比之下，HFpEF人群中只有不到一半生物标志物升高，提示不同心衰亚型中房颤发生的病理生理机制不同。相关研究［21］表明，HFrEF合并阵发性（而非持续性或永久性）房颤病人心衰住院或心血管死亡的复合终点事件率较高相关。然而，一项关于HFpEF的前瞻性观察研究纳入了经有创血流动力学评估的HFpEF（LVEF＞50%）人群，中位随访时间23个月，结果显示47%病人为永久性房颤，13%病人为阵发性房颤，且永久性房颤与无事件生存率独立相关［22］。由此可见，房颤和心衰的易患人群一致，但房颤类型与HFpEF预后之间的矛盾更为引人注目，加强对两者关系的进一步认识与管理可能对改善心衰预后具有重要意义。

2 HFpEF与房颤病理生理机制

房颤发生发展涉及结构重构、电重构、代谢重构、微循环重构、神经重构等多重机制；同样，心衰发生发展涉及神经-体液-内分泌系统失衡的复杂机制，包括交感神经兴奋、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、体液因子失衡、心肌能量代谢异常等多重机制［23］。虽然房颤和心衰有诸多共同危险因素，但房颤和心衰发生的先后尚不明确。至于房颤是否会加重HFpEF，或HFpEF是否会加重房颤？是其一先被诊断之后，两者在临床及功能上的相互影响。两者可能有共同致病原因，可能是相同病理基础上不同表型表达［12］。两者共存时相关病理机制有以下几种。

2.1 心肌纤维化 心肌由心房肌细胞、心室肌细胞、成纤维细胞等多种细胞组成。心肌细胞和成纤维细胞合成的细胞外基质（ECM）主要由胶原蛋白、非胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖与氨基聚糖等组成。ECM构成心肌细胞生存的微环境［24］。心肌纤维化是指以Ⅰ型胶原蛋白为主的ECM过量沉积。越来越多的证据表明，心肌纤维化是心衰和房颤发生发展的基础。小样本随机对照试验显示，绵羊模型中依普利酮可以减轻心肌纤维化和心房扩张，但是不能改变房颤进展过程中的电重构从而避免房颤持续，提示房颤进展中结构重构可能早于电重构［25］。同样地，也有研究认为，心房纤维化可能是房颤的起点［26］。Melenovsky等［27］研究表明，与HFrEF病人相比，HFpEF病人左心房压力更大，僵硬度更高，心房体积更小，更易发生房颤。心房肌细胞与心室肌细胞生存微环境的一致性可能成为房颤和心衰发生发展的基础。各种致病因素刺激后，如结缔组织因子等多种生长因子作用下成纤维细胞功能与表型改变，心房肌及心室肌ECM过量沉积，从而心肌纤维化，导致心房肌电紊乱正常的心房电活动丧失，心室舒张功能障碍，进而发生房颤与HFpEF。这一假说可能需要更早期的心肌纤维化的检测，但是目前超声心动图的斑点跟踪技术和心脏核磁检测纤维化程度可能有所限制，未来需要更多的实验研究及更长的时间验证。

2.2 血管内皮炎症 有研究［28］指出，一氧化氮（NO）生物利用度降低时，冠脉微血管内皮炎症可直接促进成纤维细胞和肌成纤维细胞增殖，进而心肌纤维化。HFpEF范式指出，HFpEF发生发展是由全身炎症状态诱导冠脉微血管内皮炎症发生，而血管内皮的氧化应激使得心肌对NO生物利用度降低，从而调节NO-cGMP-PKG信号，低PKG增加心肌僵硬度，影响心肌舒张［29］。研究证明，房颤与血管内皮炎症之间有强烈的双向关联［30］，房颤导管消融恢复和维持窦性心律可以改善内皮功能［31］。有研究指出，血管内皮炎症及氧化应激增加导致心肌细胞内钙超载是房颤结构及电重构的核心机制［30］。综上所述，血管内皮炎症可能通过调控心肌纤维化进而在HFpEF和房颤发生发展过程中发挥作用。

2.3 冠脉微循环障碍（CMD） 越来越多的证据表明，CMD在缺血性心脏病病理生理机制方面发挥重要作用。关于CMD对心衰和房颤共存的影响及机制尚不明确，但是有研究表明CMD与心衰和房颤的关系密切。Srivaratharajah等［32］通过Rb-82正电子发射断层成像（PET）测量心肌血流储备（MFR）研究HFpEF与CMD的关系，结果显示，在无心外膜梗阻性冠状动脉疾病且校正高血压等共病后，HFpEF与MFR降低相关，表明HFpEF病人微血管功能障碍。有试验通过有创冠状动脉生理学的方法测量冠脉血流储备（CFR），发现85%房颤病人有CMD，1/3 CMD病人有房颤，91%房颤和CMD病人有HFpEF，表明CMD和房颤合并HFpEF之间有很强相关性［33］。有人认为，CMD心肌灌注受损，冠脉微血管密度降低，心肌纤维化程度增加；也有人认为，CMD是促炎级联反应的下游反应［32-33］。最终均使得心房肌和心室肌心肌收缩力及电稳定性改变，进一步导致房颤与HFpEF，但是鉴于相关试验样本量较小，具体机制有待进一步研究。

2.4 心外膜脂肪组织（EAT） EAT属于一种内脏脂肪，存在于心肌和脏层心包之间。研究表明，HFpEF病人EAT更多，其心室EAT体积增加了50%，伴房颤和2型糖尿病（T2DM）者更为明显［34-35］。有研究调整了诸如肥胖等房颤相关危险因素后，发现EAT仍然是房颤的危险因素［36-37］。关于大鼠模型研究表明，糖尿病可能使得有害脂肪因子分泌，使EAT增加引起心功能障碍，同时糖尿病引起的全身慢性炎症可能也在心衰发生发展中发挥重要作用［38］。有学者提出，HFpEF和房颤是心肌疾病的平行表现，全身炎症可能通过EAT影响心房肌和心室肌，进而形成房颤和HFpEF［39-40］。

2.5 心肌淀粉样变（CA） 年龄是房颤、心衰与心肌淀粉样变性的共同危险因素。老年性淀粉样变较常见的类型有孤立性心房淀粉样变（IAA）和野生型转甲状腺素衍生淀粉样变（ATTRwt）。老化可能使得细胞中天然存在的多肽心房利钠肽（ANP）和转甲状腺素（TTR）变得不稳定从而导致淀粉样变，进而沉积在细胞外基质中，使得心房、心室结构重塑，心室壁增厚硬化导致舒张功能障碍，而变性的蛋白质可能影响心房的传导过程，进一步发展为HFpEF和房颤［41］。

3 HFpEF与房颤的治疗进展

关于心衰合并房颤病人治疗，我国指南［1］建议控制心室率、控制节律、预防血栓栓塞。当前HFpEF治疗不仅仅局限于以上方案，HFpEF与房颤的管理将越来越多元化。

3.1 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）一项T2DM与房颤发生风险的研究表明［42］，T2DM病人比无糖尿病病人新发房颤风险高40%（P＜0.001）。有试验证实达格列净对心衰病人具有良好获益［43］。回顾性分析表明，SGLT2i可以显著降低合并T2DM的HFrEF病人新发房颤风险［44］。故此可以合理推测SGLT2i或对HFpEF也有效，事实上也有试验研究进一步证实该推测。DECLARE-TIMI 58试验的回顾性分析［45］发现，无论有无心衰病史，达格列净均能使T2DM病人房颤/心房扑动事件发生率降低19%。目前有试验［46-47］针对SGLT2i对HFpEF病人作用的研究，且Anker等［48］试验结果近期已公布，表明恩格列净可降低HFpEF（LVEF＞40%）病人因心衰死亡或住院的综合风险，入选人群中52%有房颤病史。关于SGLT2i减少房颤发生的机制目前尚不明确，可能与SGLT2i的利钠利尿作用、减少左房压力、减少心外膜脂肪等作用相关［49］。

3.2 β受体阻滞剂 β受体阻滞剂可以用于控制心衰伴房颤病人的心室率，但是对其预后的作用目前仍有争议。荟萃分析显示，β受体阻滞剂可以改善窦性心律的HFrEF病人LVEF及预后，但是其对HFpEF病人的有效性及安全性不明确，也没有一致证据显示β受体阻滞剂使心衰合并房颤病人获益［50］。兰地洛尔是一种超短效的β1受体阻滞剂，日本的前瞻性J-LAND试验［51］（LVEF为25%～50%）证实在伴有心衰的房颤病人中，兰地洛尔比地高辛能更有效地快速控制心室率；其安全性和有效性也在随后的AF-CHF研究［52］中得到证实。OPTIMIZE-HF研究显示，在进行风险和倾向校正后，β受体阻滞剂对LVEF＞40%（房颤病人占33%）病人出院60～90 d病死率和再住院率没有显著影响［53］。2015年荟萃分析显示，β受体阻滞剂并没有显著改善HFpEF（LVEF≥40%）病人的全因病死率及心衰再住院率；遗憾的是，该研究涉及的17项研究（15项观察性研究，2项随机对照试验）依据基线数据并不能统计出房颤病人的比例［54］。然而，2020年荟萃分析指出，β受体阻滞剂虽然对HFpEF（LVEF＞40%）病人心衰严重程度无明显改善，但可以使房颤亚组的NYHA分级提高、BNP水平降低，并且运动能力得到改善，表明β受体阻滞剂可能对患有房颤的HFpEF病人有益［55］。

3.3 导管消融术 相较于药物控制节律，导管消融越来越受到关注。多项研究［56-59］均显示，对HFrEF的房颤病人导管消融治疗在减少全因病死率、心衰再住院率和改善生活质量方面明显优于抗心律失常药物治疗。节律控制对HFpEF合并房颤病人的作用尚不清楚。GWTG-HF注册研究发现，在65岁以上HFpEF人群中，接受控制节律治疗的房颤病人比接受控制心率治疗病人的1年全因病死率更低［60］。非盲EAST-AFNET4试验预先规定的亚组分析［61］纳入约56%HFpEF［LVEF=（61±6.3）%］房颤病人，结果显示，早期控制节律治疗有心衰体征或症状的房颤病人可以改善一年内因心衰恶化而死亡或住院的综合结局。Kansai.Plus房颤注册中心的研究［62］也表明，在接受导管消融治疗的房颤病人中，HFpEF病人比HFrEF病人在全因死亡、心衰住院等综合风险控制方面更为获益。日本研究显示，导管消融对HFpEF（LVEF＞50%）的非阵发性房颤病人恢复和维持窦性心律是可行的，随访1年结果显示，导管消融可以改善HFpEF病人的心衰症状、射血分数和血浆BNP水平［63］。类似地，STALL AF-HFpEF研究［64］也关注了导管消融对房颤合并HFpEF病人的作用，虽然样本量较小，但是采用了有创的右心导管检测血流动力学，结果显示，实施导管消融的房颤合并HFpEF病人，恢复和维持窦性心律可改善血流动力学参数、BNP和心衰症状。关于控制心率与节律的荟萃分析［65］显示，控制节律的病人再住院率明显高于控制心率的病人（P=0.007）。也有学者提出，房颤病人导管消融导致心房肌损伤，消融后30%～35%左房壁可能被瘢痕替代，从而心房舒张性下降，使得肺静脉回流时心房内压力不成比例增加，增加房颤复发风险，这种风险在长期房颤和HFpEF病人中更为显著［40，66］。

3.4 其他 PEP-CHF、I-PRESERVE和CHARM-Preserved试验分别研究了培哚普利、厄贝沙坦和坎地沙坦对HFpEF的作用，房颤病人占比分别为21%、29%和29%，均未显示出阳性作用［67-69］。PARAGON-HF试验［70-71］结果肯定了沙库巴曲缬沙坦对HFpEF［LVEF=（58±8）%］病人安全性和有效性，为HFpEF治疗带来新的希望，但是纳入的房颤病人只有32%，需要更多的研究证实其对房颤病人的获益。

前瞻性随机对照研究SOCRATES-PRESERVED［72］纳入LVEF≥45%的HFpEF病人，结果显示维利西呱可改善HFpEF病人生活质量，但实验组入选的房颤病人仅占40%，随访时间只有12周，因此维利西呱对HFpEF合并房颤病人的作用需要更进一步研究证实。

4 小结

HFpEF与房颤关系密切，HFpEF越来越受到关注，但是目前仍然缺乏专注于HFpEF中房颤治疗，以及房颤管理预防HFpEF发生发展的研究，需要更多的实验来丰富相关理论机制及疾病诊治手段。