基于木郁达之理论论治卵巢癌*

牟 童 张 暖 曹 芳△

卵巢癌(Ovarian Cancer,OC)在女性生殖系统三大肿瘤中病死率居于首位[1],大多数患者在初次就诊时就已为卵巢癌晚期(Ⅲ/Ⅳ期),5年生存率仅29%[2]。卵巢癌易耐药且复发率高,预后差,患者生存质量较低。卵巢癌属于中医学“癥瘕、积聚”范畴,其病机多为肝气郁结,血瘀痰凝,内蕴下腹胞宫而成。《临证指南医案》谓:“凡女子以肝为先天,阴性凝结,易于怫郁,郁则气滞血亦滞”。肝主疏泄,为机体气机升降之枢纽,肝木被郁,气血壅滞,血瘀不行,聚而为癥。林雪等[3]对86例原发性卵巢癌中医证候进行聚类分析的结果提示,早期卵巢癌患者证型以肝郁气滞、肝郁脾虚为主,中期患者多见肝郁脾虚型,晚期患者则多责之于肝肾阴虚、脾肾阳虚。由此可见,卵巢癌的发病与肝木被郁息息相关。基于此,笔者结合临床实践,认为《黄帝内经》中“木郁达之”的理论可为卵巢癌的系统诊疗提供指导。

1 木郁达之理论溯源

“木郁”之说首见于《黄帝内经》,是“五郁”之一。《内经博议》中记载:“以木为德,故其体柔和而升,以象应春,以条达为性……其性疏泄而不能屈抑”。肝属木,其气通于春,性喜条达而恶抑郁,故使肝气保持舒畅自然的生理特性,避免对其进行压抑、阻遏,才能维持肝主疏泄的正常生理功能。目前研究多认为“木郁”即为“肝郁”。

“木郁达之”理论出自《素问·六元正纪大论》,包含了病位、病因病机及核心治疗方法,即以“达”为要,通过升发调畅、疏利气机以顺应肝木之性。《黄帝内经》原文中的 “达”字则多取畅达、条达、通达之意,各代医家遵循《黄帝内经》的解释,使肝气通畅条达以解除木郁。不同医家对“达”法的具体理解及临床应用又有不同认识。张景岳认为可通过表里分治,梳理表之经络与里之脏腑,使气血流通以畅达木郁[4]。后世沈金鳌对“达”法的解释基本继承了张景岳的学术思想,通过调理脏腑经络,使气血调和、气机畅达则木郁自消[5]。张元素认为“木性条达,郁遏之则其气不扬,辛以补之,所以达其气”,并将肝病分虚实,根据肝主疏泄、主藏血的生理功能,提出实证应行气活血,虚证则调补气血[6]。与张元素相似,林佩琴治疗木郁注重补养肝血、调理肝气,以养肝为舒[7]。华岫及叶天士则从情志不畅角度论治木郁,强调通过精神治疗,调整情绪,移情易性,使气机通畅,亦能缓解木郁[8]。综合各代医家的学术思想可知,“木郁达之”不是某种特定治疗方法,而是审证求因、辨证论治后采取的治法,甚至可能是多种治法的综合[9]。正如张景岳所说:“但使气得通行,皆为之达”。

2 木郁与卵巢癌病因病机

中医古籍中无“卵巢癌”病名,但根据其临床表现、体征及影像学检查可归类为“癥瘕、积聚”等范畴。《难经·五十五难》曰:“积者五脏所生,聚者六腑之成也”,明确指出“癥瘕、积聚”是脏腑功能失调所致。肝主血海、主藏血,女子经、带、胎、产、乳等正常生理功能均需阴血滋养来维持,因此叶天士《临证指南医案》中提到:“女子以肝为先天”,且足厥阴肝经“环阴器,抵小腹”,正是卵巢所在之处。肝性喜条达而恶抑郁,使肝气保持调畅自然的生理特性,才能维持肝之疏泄的生理功能,这也是维持卵巢正常生理功能的重要条件。情志致病是妇科主要致病因素之一[10],卵巢是内分泌器官,神经内分泌激素在很大程度上影响其功能的发挥[11]。清代沈尧封即指出女子“不得隐曲”“营阴暗耗”,易为情志所伤。多个研究证实,抑郁、焦虑等负面情绪与卵巢癌患病率之间存在明显关联[12,13]。现代社会快速发展,生活节奏不断加快,在各方面压力影响下,机体长期受到忧愁、思虑、恼怒等负面情绪的影响。《难经正义》载:“肝主怒恚,怒则木气郁而伤肝也”。《灵枢·口问》云:“思则心有所存,神有所归,正气留而不行,故气结矣”,《灵枢·本神》中则记载:“是故怵惕思虑者则伤神,神伤则恐惧流淫不止……愁忧者气闭塞而不行”。由此可见,恼怒伤肝,再加之长期忧思,情志伏邪藏于体内,使气结不行、气机郁滞,甚至气机逆乱,日久则致肝气郁结,脾失健运,酿生痰瘀等致病因素,与毒邪搏结于冲任督带,内蕴下腹胞宫,日久酿毒生癌。综上,在卵巢癌病因病机中,肝气郁结、肝失疏泄为现代女性罹患此病的最重要因素。

3 从现代医学角度分析肝脏与卵巢癌的发生发展

胆汁酸是主要产生于肝脏中的可溶性衍生物,其他组织如卵巢也有能力产生胆汁酸。其可对癌细胞产生受体介导作用[14],是致癌作用的长期参与者,通常被认为是致癌剂,与多种肿瘤形成有关。G蛋白耦联胆汁酸受体(TGR5)在食管腺癌(EAC)癌前病变中呈现高表达的状态,并且与总体生存率较低相关[15],二氯乙酸盐(DCA)则可以调节乳腺癌1型易感蛋白 (BRCA1) 和雌激素受体的表达,并借此调控卵巢癌细胞的药物敏感性[16]。此外,胆酰甘氨酸盐干扰顺铂的转运[17],对卵巢癌的治疗产生影响。在1项大型妇科肿瘤组(GOG)研究中,肝实质转移患者占 18%,是IV期卵巢癌的第2大原因。

肝细胞生长因子(Hepatocyte Growth Factor,HGF)主要来源于肝脏(肝窦内表面的吞噬细胞)、内皮细胞和成纤维细胞等。近年研究证明HGF与其受体 c-MET结合可促进上皮细胞迁移、侵袭并诱导血管生成[18],与肿瘤的侵袭和转移相关[19,20]。王化丽等[21]通过实验证实HGF通过核转录因子(NF-kB)途径在核酸和蛋白水平调节分泌卵巢癌细胞血管内皮生长因子(VEGF),并促进VEGF mRNA和蛋白的表达。Sawada等[22]在体内实验中发现,针对c-MET进行干扰可抑制卵巢癌的腹膜转移和侵袭,表明HGF/c-MET系统可促进卵巢癌的侵袭与转移。

4 基于木郁达之理论的卵巢癌治法

“木郁”并不仅指肝气郁积,不可囿于此一证,在外感六淫、饮食情志、脏腑功能失调等多种病因作用下,肝疏泄功能失职,人体内气、血、阴、阳、津液等运行不畅而为病,并可逐渐演变为血瘀、肝火、痰湿等证,日久伤阴耗血并累及他脏。《吴医汇讲》中有云:“从其性,适其宜,而致中和,即为达道”。其“木郁”的病因及证候繁多,“达之” 为法亦丰富多样,它是总体治则,不应局限于某一种治疗方法,而应随病因病机、证候症状灵活变化,凡能调和气血、调理气机、平衡阴阳、解除“木郁”的治法均可称为“达”法。临证常见以下几种证型。

4.1 气郁痰瘀型情志刺激是卵巢癌的重要发病因素之一,长期精神抑郁或突然遭受愤怒、惊惧等剧烈的精神创伤,患者肝气郁结,疏泄失常,血液、津液运行不利,久则导致血瘀痰凝,聚而成癥。临床多选用越鞠丸合桂枝茯苓丸加减以疏肝理气、化痰散瘀。若腹部包块坚硬疼痛者,加桃仁、三棱、莪术化瘀消癥,蒲黄活血化瘀,五灵脂散瘀止痛;小腹坠胀疼痛者,加当归养血活血,香附行气止痛;胸膈痞闷、善太息,加丁香、青皮、柴胡疏肝理气;脘腹胀痛胀满者,加枳实、厚朴行气消积;咳吐黏痰者,加法半夏、厚朴、茯苓燥湿化痰;血瘀发热者,加秦艽、白薇、牡丹皮清虚热;情绪不佳、烦躁易怒者,加栀子、牡丹皮清泻肝火,柴胡疏肝解郁。

4.2 肝郁脾虚型脾之运化功能有赖于肝之疏泄,而脾促健运,使气机调畅,又有助于肝气疏泄。患者情志抑郁、感受外邪等多种原因均可引起肝气郁结不舒,肝疏泄不利,导致脾运化失职,最终形成肝郁脾虚证。临床多选用逍遥散合桂枝茯苓丸加减以疏肝解郁、健脾助运。若食欲不振者,加焦三仙以消食健胃;脘腹胀闷、肠鸣矢气者,加枳壳、陈皮、厚朴等行气消胀除满;便溏不爽者,加白术、党参、茯苓等健脾利湿;腹痛欲泻、泻后痛减者,加白术健脾,白芍柔肝缓急,防风燥湿;胸胁胀痛、善太息、情绪不佳者,加柴胡理气疏肝解郁,当归补血活血,川芎活血行气止痛,香附理气止痛。

4.3 肝肾阴虚型肝肾阴液可相互资生,故有“肝肾同源”“精血同源”之说。在病理上,两者往往相互影响,形成肝肾阴虚证。卵巢癌患者久病失调,肝肾两脏均阴液亏虚,形成阴虚阳亢、虚热内扰之证候。对于真阴不足者,临床多选用左归丸合桂枝茯苓丸加减;对于阴虚火旺者,则多选用大补阴丸合桂枝茯苓丸加减。若胁痛者,加川楝子、延胡索以疏肝行气止痛;腰膝酸痛者,加杜仲、桑寄生补肾坚骨;若午后潮热,加知母、鳖甲、龟甲;若头目眩晕者,加龙骨、牡蛎;若虚火上炎,骨蒸潮热,手足心热者,以左归丸去枸杞子、鹿角胶,加女贞子、麦冬以养阴清热;夜热骨蒸盗汗者,加地骨皮、白薇、青蒿清热除蒸,以黄芪、浮小麦以益气固表敛汗;大便燥结者,去菟丝子,加肉苁蓉以润肠通便。

肝郁即为肝气郁滞,肝主疏泄,由于情志、脏腑等各种原因导致肝木被郁,疏泄失职,就会出现气机郁滞不行。“气为血之帅”,血液的正常运行有赖于气的推动,气机郁滞,血行不畅,瘀血内生,即成气滞血瘀之证。瘀血又会影响气机的运行,进一步加重气滞。故要梳理肝中之气机,必先行血中之瘀滞。桂枝茯苓丸由桂枝、茯苓、桃仁、赤芍、牡丹皮组成,其功效为活血化瘀、消癥散结。方中桂枝为君药,温通经脉以行血中瘀滞。患者体内瘀血郁久化热,故又配伍牡丹皮、赤芍、桃仁,此三味药均入肝经,能够祛瘀消癥、清瘀散热,有利于恢复肝中气机之调畅,赤芍还可补血缓急,以防化瘀药伤血;茯苓利水渗湿、化痰祛浊,此四味药共为辅佐药。卵巢癌患者多正气虚弱,不耐攻伐,以蜜为丸,取其缓和诸祛瘀药药力之意,以之为使。故各证型患者均配伍桂枝茯苓丸,以起到活血化瘀、疏肝行气、缓消癥块之效。

5 小结

《丹溪心法·六郁》有言:“气血冲和,万病不生,一有怫郁,诸病生焉”。卵巢癌病机错综复杂,而“木郁达之”理论贯穿卵巢癌病理过程,临床辨证时需提纲挈领,把握关键,以简驭繁,治疗时注重疏肝解郁、化痰祛瘀、扶正祛邪,以升春生之气,使全身气机升降协调,肝木之血流而不滞,即所谓“达之”。