温阳散结治疗恶性肿瘤的研究进展 *

吴慧婷 吴春红 王利勤 王腾宇 俞宏辉 乔 赟 熊鸣峰※

（1.南昌大学第一附属医院治未病中心，江西 南昌 330200；2.中日友好医院江西医院治未病中心，江西 南昌 330200；3.南昌大学十层脉研究所，江西 南昌 330200）

恶性肿瘤已成为我国居民重要的死亡原因之一，全球癌症流行病学的数据库显示，中国癌症标化发病率居全球第68 位，死亡率居第12 位［1］。近年来，人口老龄化和社会竞争激烈，我国癌症整体发病率还在不断攀升，2015年中国新发癌症病例数约392.91万，2020年新增约457 万例，主要高发癌症有乳腺癌、结直肠癌、肺癌和胃癌等［2，3］。恶性肿瘤严重威胁着患者的身心健康，现代医学仍采取化疗、放疗、免疫抑制剂等治疗，存在一定的不良反应和局限性。中医内治法在肿瘤方面发挥着独有优势，中药毒副作用较小、作用靶点丰富，不仅能治疗肿瘤，还能干预早期癌前病变，以达到未病先防的目的。

癌症属中医“癥瘕”“积聚”“失荣”“岩”“石疽”等范畴，气滞痰凝、瘀毒内生、气虚乏力是其外在表现，阳气不足则是导致前文病理产物出现的内在病机。温阳散结法作为抗肿瘤的经典治法，不仅在临床应用中取得了可观的疗效，亦在基础研究中有着丰富的实验依据。如熊鸣峰教授［4］结合“治未病”思想和十层脉诊法，采用阳和汤变方治疗结节病和肿瘤，获得了患者的一致好评。以下笔者将从临床和基础研究两部分阐述温阳散结治疗肿瘤方面的进展，以期更好地服务于临床，给各位同仁带来启示。

1 阳虚是肿瘤的根本病机

肿瘤作为有形之邪，与寒、湿、虚、火、瘀等诸多病因息息相关，但其中最根本的病理因素则为阳虚，主要原因有二。从基础理论来看，阳气在阴阳关系中占据主导地位，也是维持人体脏腑运转、抵御外邪最重要的精微物质，从经典医书记载来看，《中藏经》提出：“阳者，生之本”“未有不从天地阴阳者也。从者生，逆者死”，若阳气耗损，则会导致脏腑功能低下，百病丛生。叶天士于《临证指南医案》写道：“着而不移，是为阴邪聚络”，《灵枢·百病始生》提到“得寒乃生，厥乃成积也”，《诸病源候论》：“积聚者，由寒气在内所生也”，《素问·阴阳应象大论》曰：“阳化气，阴成形”，阳虚日久则导致寒凝内积，津液蒸化失常，输布不利，进一步影响气血运行，痰浊和血瘀相互胶着，最终诱发肿瘤。从现代医学来看，张向农等［5］通过调查发现，355例恶性肿瘤患者中，胃肠癌患者以阳虚体质最为常见。免疫学研究［6，7］表明，“阳虚”体质患者的B 淋巴细胞、T 淋巴细胞活性低下，所以对外界致病因子防御能力不足，容易引起内源性调节能力失常，促癌基因高表达。郭羽永［8］基于四象医学论，调查204例恶性肿瘤患者发现，阴性体质明显多于阳性，说明肿瘤患者多呈阳气不足的体质。郭新杰［9］通过回顾性研究发现，乳腺癌患者术后多呈阳气虚弱体质，采取温阳益气法能对肿瘤的转移和复发有一定抑制作用。韦云［10］对100 例恶性肿瘤死亡患者进行病案分析，发现证候表现为阳气虚损者多于阴血亏虚者。

纵观上述，阳虚是多数恶性肿瘤的根本病机，当以温阳散结为基本治则。

2 温阳散结法治疗肿瘤的临床研究

早在明清时期，就有许多医家运用温阳法治疗肿瘤，中医学认为恶性肿瘤病机以气血亏虚、阴损及阳、寒凝痰聚为主，临床表现以虚寒相交常见，故治以温阳补血、散寒通脉［11］。临床中诸多医家选用经典复方阳和汤为基础方，通过温补机体阳气来预防和抑制肿瘤的发生与发展。阳和汤选用鹿角胶、肉桂、熟地黄、白芥子等，以温经补血、散寒助阳，促阳气鼓动而祛邪外出。如有研究［12］报道阳和汤联合TP 化疗方案用于非小细胞肺癌（中晚期），与单纯化疗方案比较能显著提高临床有效率。在提高患者免疫力方面，黄芊等［13］采用AC-T 化疗方案联合阳和汤对乳腺癌患者进行观察，结果发现同单纯化疗组比较，患者NK 细胞数量明显上升，CD4+/CD8+比值显著增加。不仅如此，阳和汤在抑制血管生成，抑制骨癌、乳腺癌转移，预防癌前病变，减轻放化疗毒性和不良反应方面也卓有成效［14-16］。

四逆汤是温里剂和回阳救逆代表方，能增加化疗患者（血液肿瘤和直肠癌）白细胞和血小板的数量，能保护骨髓造血功能［17］。此外四逆汤还能减轻化疗所致的神经毒性，改善患者感觉迟钝、四肢麻木、皮肤溃疡等症状［18］。

3 温阳散结法治疗肿瘤的基础研究

近几年，经基础研究发现，温阳散结法能通过直接抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡及分化、调节细胞免疫及癌基因的表达等生物学行为，阻止肿瘤细胞的生长和转移［19］。

3.1 单味中药Aly S M 等［20］发现，肉桂油可以抑制肿瘤结节的形成，其机制可能与抑制DNA 损伤有关。淫羊藿是温补肾阳要药，Lee W 等［21］研究表明淫羊藿可通过下调核因子κB（NF-κB）通路和降低基质金属蛋白酶-9（MMP-9）活性，间接抑制phorbol 12- myristate 13-acetate 活性，以达到诱导人恶性胶质瘤细胞迁移的目的。在卵巢癌方面，Gao L F 等［22］通过MTS实验、TUNEL 实验和分子生物实验验证，淫羊藿能促进卵巢癌细胞凋亡，其机制可能与抑制Akt/mTOR 通路和激活p53的表达有关。半夏性温，味辛，具有燥湿化痰、消痞散结作用，冯嘉昆等［23］发现半夏提取物能促进髓系白血病（K562 和HL-60）、C8166 细胞凋亡，其作用机制可能与通过上调Bax/Bcl-2 比值、促半胱氨酸蛋白酶蛋白-3（Caspase-3）表达有关。同属于温补肾阳药物的补骨脂具有抗肿瘤、抗菌等作用，可通过诱导人乳腺癌细胞周期阻滞和促人肝癌SMMC-7721细胞凋亡而发挥抗肿瘤的作用［24，25］。附子为补阳第一药，有研究［26］发现肝癌小鼠灌胃附子后，其皮下瘤体明显减小（P＜0.05），精神状态良好，体质量增加。此外，附子还可作为放射药物增敏剂，降低放疗Lewis肺癌小鼠体内Treg细胞的比例，以及白细胞介素（IL）-10和转化生长因子-β（TGF-β）等细胞因子的血清水平，并下调了程序性死亡配体-1 的表达，通过免疫调节提高肺癌的放射治疗效果［27］。

3.2 中药复方叶峥嵘等［28］以阳和汤为基础方，将H22荷瘤小鼠分成温补肾阳药组、温阳散寒药组和二者合并组，结果发现三组药物均能抑制肿瘤的生长，其机制可能与上调IL-2 和下调IL-4 的表达有关。窦建卫等［29］将三阴性乳腺癌裸鼠分成阳和汤低、中、高浓度组，对照组和环磷酰胺组，采用ELISA 试剂盒和免疫组化检测小鼠血清IL-6 和肿瘤MMP-9 含量，结果发现阳和汤中、高浓度组和环磷酰胺组能显著下调二者的表达，抑制裸鼠体内肿瘤的增殖和转移。吴琳等［30］研究发现阳和汤能通过提高Lewis 肺肿瘤免疫微环境中的IL-2、细胞毒性T 淋巴细胞（CTL）表达，减低TGF-β、Treg 含量，发挥抗肿瘤的作用。Liu X 等［31］根据体内外实验发现，阳和汤能通过激活pAkt信号，显著抑制乳腺癌细胞的侵袭和血管生成，其作用优于曲妥珠单抗。Mao D 等［32］研究结果表明，阳和汤能抑制4T1 乳腺肿瘤的生长，其机制可能与下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、精氨酸酶-1（ARG-1）、TGF-β 和IL-6 的表达，负调控JAK 激酶/STAT3（JAK/STAT3）通路有关，同时还能通过增加NKTs、CD4+、T 细胞、干扰素γ（IFN-γ）和磷酸化信号传导子及转录激活子1（p-STAT1）的表达来增强机体免疫能力。盛凤等［33］通过MTT 实验、划痕实验、流式细胞术和WB 实验发现，四逆汤能促进肝癌细胞内AKT-1、缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ 辅激活因子1α（PGC-1α）蛋白的降解，以到达抑制肿瘤迁移，促其凋亡的目的。任翠翠等［34］选择不同浓度的阳和汤作用于BT549细胞，结果发现该细胞凋亡率显著增加（P＜0.01），其机制与调控STAT1/p53信号通路中Bax、STAT1、p53和STAT3表达有关。

4 结语

综上可见，阳气不足是肿瘤发生的根本病机，治疗多以温阳散结为基本准则；在科研实验中，研究者常结合自身免疫调节、细胞凋亡途径、下调NF-κB 通路和Akt/mTOR 通路等展开探究。温阳散结法不仅在肿瘤本身上取得了较好疗效，在缓解肿瘤并发症方面亦不容小觑。后期需要将科研实验与大量临床样本相互结合，相信在不久的将来抗肿瘤技术会达到一个新的水平。

值得一提的是，恶性肿瘤的发展是一个虚实夹杂的复杂过程，治疗起来灵活多变。脉诊作为中医四诊之一，是中医特色的诊疗方法，也是最能真实反映机体器官功能的指标之一，在疾病的不同阶段要根据患者的脉象采用适合的复方，临证加减，不可拘泥于原法原方。熊鸣峰教授［4］在运用阳和汤治疗肿瘤时强调，急则治标、缓则治本，双手肝脉宜平缓、松弛，不能急于攻邪，否则肝易乘肾脉，导致功亏一篑。只有当正气充实，肝脉日渐恢复后，再行阳和汤双管齐下，方可达到事半功倍的效果。