抗肿瘤相关性心脏损伤临床特点及益气活血中西医结合疗法干预模式探讨

苏菲，张富强，夏莎莎，刘春燕，何凤娟，娄彦妮

摘要目的：分析抗肿瘤治疗过程中出现心脏损伤的临床特点，探讨多学科交叉的必要性及益气活血中西医结合疗法的优势。方法：选取2016年1月—2023年1月在中日友好医院肿瘤内科、心内科、放疗科、普外科就诊，并在治疗期间出现心脏损伤的门诊和住院肿瘤病人56例为研究对象。通过回顾性分析抗肿瘤治疗后引起的心脏损伤情况，包括心脏损伤的病因、疾病种类、临床表现、病程、中医干预方法、对肿瘤治疗的影响和预后等。总结心脏损伤的临床特点、多学科综合治疗协作组（MDT）对病程和疗效的影响及中医早期干预的优势。结果：56例病人引起心脏损伤的病因中化疗和免疫治疗比例最高，较其他病因差异有统计学意义（P＜0.05）；对化疗药类别进行分类统计，引发心脏损伤化疗药物均为蒽环类药物（P＜0.05）。在心脏损伤疾病分类方面，化疗引起的心脏损伤以心力衰竭和心律失常为主，免疫治疗引起的心脏损伤以心肌炎为主，较其他分类差异有统计学意义（P＜0.05）。所有病人均接受过西医治疗，同时接受过中医治疗的有31例，用药以益气活血类中药为主，接受中医治疗的病人病程更短（P＜0.05）。经过MDT讨论或转科治疗42例，病程较未经过MDT讨论的病人缩短（P＜0.05），MDT有利于疾病尽快恢复。因心脏损伤出现抗肿瘤治疗中断时间为（40.35±3.90）d，8例病人中断期间出现疾病进展或死亡，48例病情稳定，心脏损伤经过积极治疗对抗肿瘤疗效影响较小，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：抗肿瘤治疗引起的心脏损伤发病有一定规律，蒽环类化疗和免疫治疗最容易引起心脏损伤，化疗多引起心律失常及心力衰竭，免疫治疗多引起心肌炎。MDT有利于缩短心脏损伤病程，延缓肿瘤进展；联用益气活血中药的中西医结合疗法有助于减轻心脏损伤。

关键词肿瘤；心脏损伤；多学科；益气活血；中西医结合

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.08.028

恶性肿瘤和心脏病是全球死亡相关的两大重要病因［1］。肿瘤治疗方法不断进展，无论是外科手术干预、介入治疗、放射治疗，还是内科的化疗、靶向治疗、免疫治疗、中医治疗等，均为提高肿瘤病人的生存率发挥着积极作用；抗肿瘤治疗为病人获益的同时，治疗相关损伤也在逐渐引起临床重视。抗肿瘤相关性心脏损伤是常见的肿瘤治疗相关并发症之一，某些特定人群的肿瘤相关性心血管死亡长期风险已经超过了肿瘤本身死亡风险，对病人生存质量造成较大影响，因此，加强相关宣教并降低肿瘤相关心脏损伤风险是临床的需求［2］。

恶性肿瘤和心脏病两者之间存在相互交叉性影响因素，抗肿瘤治疗可引起心脏损伤，心血管疾病的某些高危因素是引起肿瘤的病因。肿瘤心脏病学目前是研究的热门学科之一，根据2020年美国国家癌症中心（SEER數据库）统计学分析，恶性肿瘤相关性心脏病的5年累积发病率约为4.1%，有大幅增长［3］。随着人口老龄化及肿瘤发病率升高、治疗不断更新，抗肿瘤相关性心脏损伤今后有可能成为重点预防的交叉学科。

目前，国内外虽然对肿瘤相关性心脏损伤有一定认识，但相关研究多集中在某些特定药物的应用方向，相关大规模的流行病学统计、疾病的发病规律及治疗和预后仍有大量工作需要开展。中医中药具有增效减毒的作用，临床对于防治抗肿瘤相关副反应有一定的优势，同时对于慢性心血管损伤可以发挥活血化瘀、通经活络的功效，对于肿瘤相关性心脏损伤有一定应用前景。本研究通过回顾性分析，旨在初步探索抗肿瘤治疗过程中出现心脏损伤不良反应的发病规律、疾病类型、多学科交叉防治方法等；同时探讨中西医结合方法的应用价值，以指导临床、惠及更多恶性肿瘤病人。

1资料与方法

1.1临床资料

1.1.1病例来源

选取2016年1月—2023年1月在中日友好医院肿瘤内科、心内科、放疗科、普外科就诊，并在治疗期间出现心脏损伤的门诊和住院肿瘤病人56例。

1.1.2诊断标准

恶性肿瘤诊断标准：根据《常见恶性肿瘤诊治规范》及国际抗癌联盟（UICC）的诊断标准［4-5］，有明确的病理或细胞学诊断，结合临床表现、影像学资料等。肿瘤相关性心脏损伤的诊断及分类标准：根据《2016年欧洲心脏病学会肿瘤治疗与心血管毒性立场声明》［6］，肿瘤治疗引起的心血管毒性包括心脏毒性和血管毒性，心脏损伤分为心功能不全与心力衰竭、心律失常、瓣膜性心脏病、冠状动脉疾病等。

1.1.3纳入标准

1）符合恶性肿瘤的诊断标准；2）接受过抗肿瘤治疗，如放疗、化疗、免疫治疗、靶向治疗、手术治疗、介入治疗等病人，并在抗肿瘤治疗期间出现心脏损伤；3）年龄18～80岁；4）自愿接受观察并遵照随访方案的病人。

1.1.4排除标准

1）抗肿瘤治疗前存在器质性心脏损伤或心血管疾病（包括心律失常、冠心病、心力衰竭、先心病等）；2）妊娠期妇女；3）合并有其他严重的内科疾病或体质严重虚弱者；4）无法完成医师安排的治疗方案者。

1.2方法

1.2.1研究方法与目的

本研究为单中心回顾性分析，通过检索病例资料，分析56例恶性肿瘤病人抗肿瘤治疗过程中出现心脏损伤情况及治疗情况。探讨多学科交叉的必要性及中西医结合疗法对抗肿瘤心脏损伤的临床疗效。

1.2.2研究内容

分析恶性肿瘤病人的一般情况，包括年龄、性别、癌症分类、病程、肿瘤分期等。观察指标：1）出现心脏损伤时抗肿瘤治疗方案，具体包括放疗、化疗、靶向治疗、内分泌治疗、手术治疗、介入治疗等种类；抗肿瘤治疗具体方案、用药类别、剂量、周期。2）心脏损伤出现时间，症状，心电图、心肌酶谱、超声心动图检查结果，心脏损伤类别。3）抗心脏损伤治疗方案，具体用药剂量、周期，心脏损伤的病程及住院时间、缓解程度等。4）心脏损伤是否接受过多学科综合治疗协作组（multidisciplinary team，MDT）讨论；是否接受过中医治疗及治疗用药组成；心脏损伤缓解后肿瘤疗效评价情况等。

1.3统计学处理

采用SPSS 19.0软件统计分析，Excel表格记录临床数据，Epidata软件录入与管理。定量资料方差齐性检验后，若方差齐并符合正态分布，以均数±标准差（x±s）表示，使用配对t检验；定性资料用例数、百分比（%）表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1一般情况

纳入的56例确诊恶性肿瘤并进行抗肿瘤治疗的病人，均有明确的病理或细胞学诊断，同时在抗肿瘤治疗中出现了肿瘤相关性心脏损伤。56例病人年龄（50.36±5.65岁）；女27例，男29例；病程＜1年19例，1～5年23例，＞5年14例；癌症分类为：肺癌15例，乳腺癌13例，胃癌9例，食管癌7例，结肠癌7例，头颈部肿瘤3例，其他肿瘤2例；TNM3期Ⅰ～Ⅲ期26例，Ⅳ期30例。56例病人在年龄、性别、病程、TNM分期的临床资料比较上差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2心脏损伤出现时间

56例病人最早出现心脏损伤时间为抗肿瘤治疗开始后3 d，为接受免疫治疗的肺癌病人；最晚出现时间为抗肿瘤治疗开始后540 d，为接受靶向治疗的乳腺癌病人；本研究未发现心脏损伤发病时间的规律性，发病时间为（70.0±9.5）d。

2.3心脏损伤发病原因

对56例病人抗肿瘤相关性心脏损伤发病原因进行统计，其中26例与化疗相关，17例与免疫治疗相关，5例与手术治疗相关，4例与局部介入治疗相关，3例与靶向治疗相关，1例与放疗相关。其中化疗（26例，占46.43%）和免疫治疗（17例，占30.36%）比例较高，较其他病因差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。对接受化疗的病人进行化疗药物分类，包括烷化剂、抗代谢类、蒽环类、拓扑异构酶抑制剂、植物碱；研究发现引发心脏损伤的化疗药物均为蒽环类药物，免疫治疗药物均为免疫检查点抑制剂程序化死亡受体1（PD-1）/细胞程序死亡-配体1（PD-L1）。56例病人用药剂量均为标准剂量，均签署治疗相关知情同意书，没有超量用药情况出现。

2.4心脏损伤类型

结合56例病人的心电图、心肌酶谱及超声心动图结果进行分析诊断，急慢性心力衰竭16例，化疗引起14例，靶向治疗引起2例。心律失常19例，化疗引起10例，肿瘤姑息性手术治疗引起3例，放疗引起1例，免疫治疗引起1例，介入治疗引起2例，靶向治疗引起2例。心肌炎16例，均为免疫治疗引起。心肌梗死6例，其中化疗引起2例，手术治疗引起2例，介入治疗引起2例。分析发现心力衰竭和心律失常与化疗密切相关，心肌炎与免疫治疗密切相关，较其他分类差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

2.5心脏损伤病程及治疗方案

56例病人均接受过西医治疗，心力衰竭及心律失常病人以对症药物治疗为主，心肌炎病人以對症治疗联合醋酸泼尼松治疗为主，心肌梗死病人以药物及冠状动脉支架植入术治疗为主。

2.6MDT讨论及中医干预后的病程情况

56例病人心脏损伤病程为（20.50±4.50）d，其中同时接受过中医治疗的病人31例，病程为（14.00±2.50）d，用药以补气药或活血类中药为主，接受中医治疗的病人病程较西医治疗病程更短（P＜0.05）。经过MDT讨论或转科治疗的病人42例，病程为（15.00±3.50）d，MDT讨论/转科治疗较西医治疗有利于缩短病程（P＜0.05）。详见表3。

2.7心脏损伤对肿瘤病情稳定的影响

56例病人症状缓解后均进行了肿瘤相关疗效评价，因心脏损伤出现抗肿瘤治疗中断平均时间为（40.35±3.90）d。8例（14.29%）中断期间出现疾病进展或死亡，48例（85.71%）病情稳定，心脏损伤经过积极治疗对抗肿瘤疗效影响较小，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3讨论

抗肿瘤相关性心脏损伤引起肿瘤病人死亡的比例逐年升高，已经成为非肿瘤相关性死亡的主要原因之一［7］，临床上不仅影响肿瘤治疗的周期连贯性，同时影响生存质量，甚至危及生命［8］。虽然临床上逐渐开始重视抗肿瘤相关性心脏损伤不良反应，但因为涉及多学科交叉领域［9］，使用何种药物如何预防、临床治疗及康复的更优选择依然存在一定的难度。

有分析显示，化疗药物蒽环类如阿霉素、表柔比星等，抗血管生成靶向药，免疫检查点抑制剂及放射治疗、手术治疗、介入治疗等均可以造成心脏损伤［10］。本临床分析发现，56例出现抗肿瘤相关性心脏损伤的主要病因以蒽环类化疗药物（26例，46.43%）和PD-1/PD-L1免疫药物（17例，30.36%）为主；化疗所引起的临床表现为心力衰竭和心律失常，免疫治疗多引起心肌炎。临床上当对此类疗法多关注心脏功能变化，同时放疗及其他治疗引起的心脏损伤比例较小，也说明了随着放疗技术的进步，放射线对心脏损伤的影响逐步减轻。

美国心脏病协会研究显示，积极的药物或手术干预或促进心脏康复的适当运动、饮食以及与医生积极的沟通协作等，均能够增强心脏功能，帮助损伤的心脏恢复［11-13］。早期诊断与早期治疗可以明显降低抗肿瘤相关性心脏损伤程度，同时因为这一疾病涉及肿瘤科、心内科、影像科、检验科等多科室的综合协作，因此，多学科交叉及MDT讨论是非常必要的［14-16］。本研究回顾性分析发现，抗肿瘤相关性心脏损伤的MDT有利于疾病尽快恢复，42例接受过MDT讨论的病人病程为（15.00±3.50）d，病程更短。

中医药对改善抗肿瘤相关性心脏损伤的症状有一定临床疗效。本研究观察发现，联合以益气活血类中药为主的中医治疗有助于缩短病程，同时对抗肿瘤疗效影响较小，有利于肿瘤病情的稳定。清代医家王清任在《医林改错》中记载活血化瘀代表方剂血府逐瘀汤：“心 跳心忙，用此方百发百中”，心脏损伤的中医病机多以气血亏虚为主，实证多由痰、瘀所引发，引起补气活血类药物临床应用较多［17］。现代药理学研究表明这类药物含有多糖、黄酮、皂苷类物质，可以降低血管内皮损伤、保护心血管系统、改善循环、增强免机体疫力等［18］。这也给临床带来了一定的启发，对于抗肿瘤相关心脏损伤性疾病要加强多学科之间的沟通与交流，同时积极探索有效的中西医结合疗法，对于病人功能的改善及提高生存质量存在积极的意义［19-21］。

從化疗药物引入临床就逐步开展了研究对于抗肿瘤相关性心脏损伤的，因此，临床上对于蒽环类化疗药物的心肌损伤研究较多，治疗也多以对症治疗和恢复心功能为主［22］。目前，肿瘤治疗进入免疫治疗时代，也因此免疫治疗相关性心脏损伤是近年来尤为关注的方向，随着医学治疗的逐渐精细化和规范化，免疫检查点抑制剂引发的心肌炎不仅仅需要对症治疗，及时、足量、规范的激素如甲泼尼龙、地塞米松等以及一些生物制剂的应用是关键［23-25］。但不管何种治疗方法引起的心脏损伤，积极治疗的肿瘤病人预后更好，本临床观察纳入的病例全部为进行过积极干预的抗肿瘤相关性心脏损伤病人，结果显示大部分病人的疗效较好，肿瘤没有出现恶化。

综上所述，目前抗肿瘤相关性心脏损伤仍然是临床上亟须解决的难题，并引起临床重视。我国在抗肿瘤心脏损伤的相关研究尚处于初步阶段，本研究涉及样本量较小，同时因涉及肿瘤科及心脏科的交叉研究，内容较分散且不够深入，因此，开展规范及大规模的多学科交叉研究更加符合临床需求。通过回顾性分析，增加抗肿瘤相关性心脏损伤的临床重要性认识，同时辨别心脏损伤不同的病因对症采取相应的治疗措施的同时，联合适当的中医药治疗［26］，可以降低抗肿瘤相关性心脏损伤发生风险或早期逆转心脏损伤，保证抗肿瘤治疗的顺利推进，并提高肿瘤病人的生活质量。

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（收稿日期：2023-03-28）

（本文编辑王雅洁）