脑微出血与卒中后抑郁相关性的研究进展

王子桓，朱旭莹

摘要脑微出血是脑内微小血管病变导致血液渗漏的一种亚临床性损害。以往认为脑微出血存在相较于脑内大血管病变危害较小，一般不会引起较明显的临床症状，但随着对脑微出血深入研究发现，脑微出血常常与脑白质损害并存，其发生部位与卒中后抑郁密切相关。本研究旨在从中西医结合的角度综述脑微出血与卒中后抑郁相关性的临床研究进展，探讨脑微出血与卒中后抑郁相关的机制及目前研究存在的一些问题，以期为后续两者相关性的研究提供更多证据。

关键词脑微出血；卒中后抑郁；络病；郁病；综述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.08.020

脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是脑内微小血管病变导致血液渗漏，在血管周围形成以含铁血黄素沉积为主要特征的一种亚临床性损害。在微出血发生时，含铁血黄素的巨噬细胞会局灶性聚集，含铁血黄素具有顺磁性，会造成局部磁场不均，影像上微出血在磁共振成像（MRI）-T2梯度加权回波序列及磁敏感加权成像序列中表现为直径2～5 mm圆形或类圆形低信号灶，周围无水肿，同时应排除基底节区铁或钙沉积、血管流空影及其他疾病，如脑内转移性黑色素瘤等所造成的类似低信号区或信号缺失［1］。在既往无脑血管病史的病人中，脑微出血检出率为5%［2］，而在卒中病人中，脑微出血检出率为19.4%～68.5%［3］。脑微出血的患病率会随着年龄的增长而增加。在60～69岁人群中，微出血的检出率为17.8%，在80岁以上的人群中，微出血的检出率达到了38.3%［4］。相关研究显示，微出血在脑小血管病人中的患病率约为39.7%［5］。目前脑微出血病因尚未完全明确，主流学说有脑血管淀粉样变性和高血压性血管病变［6-8］。相关研究指出，年龄、吸烟饮酒史、糖尿病、高血压病、高脂血症、脑淀粉样血管病、高同型半胱氨酸血症、炎症反应、遗传易感性、肾功能减退、过去使用抗凝或抗血小板聚集药等均是微出血发生的危险因素［9-11］。卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是一种情感障碍综合征，主要表现为情绪低落、兴趣丧失，甚至出现自杀观念和行为，并且伴有躯体不适等症状，是脑卒中后常见的并发症之一。在临床上，PSD并发脑小血管病的病人越来越多，而脑微出血作为脑小血管病的表现之一，越来越受到研究者的广泛关注。

脑微出血归属于中医学“络病”范畴，络病即病邪侵袭，导致络脉中气血津液运化输布失常，最终形成络脉瘀滞不通的一类病症。《黄帝内经》首次提出“络脉”概念，络脉是经脉支横别出，位置表浅的分支。《灵枢·脉度》云：“经脉为里，支而横者为络。”络脉较为细小，分布广泛，呈网络状遍布周身，为气血津液运行的通道。脑微出血属于脑小血管病，本质上为脑小、微血管病变，小、微血管为分布于全身四末的细小网状结构，基于吴以岭教授提出的“三维立体网络系统”理论［12］，认为脑小、微血管在结构上与络脉具有一致性，因此，可将脑微出血归于“络病”论治。PSD在中医学中归属“郁证”范畴，其病位在脑，与心、肝、脾、肾密切相关，其中与肝的关系最為密切。张介宾所述“凡五气之郁，则诸病皆有此因病而郁也”，叶桂《临证指南医案》提出：“因情志不遂，则郁而成病”，《黄帝内经》曰：“忧愁者，气闭塞而不通”等，由此启发探讨PSD的病机可以归纳成主、客观两个方面，主观上与情志有关，中风后病人行动能力下降，生活质量减退，易情志不遂，日久则肝郁气滞，郁而成病；客观上则与中风后脏腑气血失调密切相关，中风后夹痰夹瘀，痰瘀壅于经络，阻滞气血，气血运行不畅，日久则脏腑功能失调，肝脏失于疏泄，肝郁气滞，则生郁病。沪上名医颜德馨教授认为“久病必有瘀，怪病必有瘀”，结合叶天士“久病入络”的辨证观点，中风后多夹带痰瘀，侵袭络脉，经久不去，病久络脉瘀滞，气血不行，加之情志不遂，肝郁气滞，则成郁病。因此，从中医学病因病机来讲，脑微出血相关的PSD属于中风后络脉瘀滞引起的肝气郁结，情志失调。络脉瘀滞是联系脑微出血和PSD的关键，且大量研究证实，活血化瘀法可有效改善脑微出血以及PSD［13-15］。本研究以中医理论中脑微出血和PSD相关的观点为基础，回顾西医学中脑微出血与PSD的临床研究，探讨两者相关的机制及目前研究存在的一些问题。

1脑微出血与PSD的临床研究

PSD是脑卒中病人最常见、最严重的并发症之一［16］，探究PSD与脑微出血关系的研究近年来越来越多，本研究将从脑微出血数量和部位与PSD的关系展开论述。

1.1脑微出血部位与PSD的相关性

高大鹏等［17］研究发现，PSD病人脑微出血数较非PSD病人明显增多，提示脑微出血可能是PSD的致病因素。王朝刚等［18］纳入102例急性脑梗死病人，通过磁敏感成像将病人分为脑微出血组和无脑微出血组，以汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评估急性脑梗死病人的精神情绪状态，结果显示，脑微出血组HAMD评分高于无脑微出血组，得出急性脑梗死伴脑微出血病人发生PSD的风险更高。Tang等［19］纳入了774例急性脑缺血性PSD病人，纵向观察了PSD病人1年预后和脑微出血的相关性发现，PSD症状未缓解的病人更易出现脑叶微出血，证明脑叶脑微出血与PSD的发生密切相关。王刚等［20］纳入175例急性脑卒中病人，通过简易精神量表（MMSE）和Lubben社会网络量表（LSNS）评估病人精神状态，通过老年抑郁量表（GDS）评估抑郁状态，将其分为PSD组和非PSD组，通过SWI成像诊断脑微出血及其部位，结果发现PSD组病人伴脑叶脑微出血的比例更高，由此得出脑叶脑微出血是PSD的独立预测因子，一定程度上预测了PSD 的发生。除此之外，也有部分研究表明，脑深部脑微出血与PDS的发生存在一定相关性。李芸等［21］纳入210例缺血性脑卒中病人，依据PSD诊断标准将其分为PSD组和非PSD组，通过SWI成像检测脑微出血，结果发现PSD组脑深部脑微出血发生率明显较高，证明脑深部脑微出血病人PSD发生的风险明显提高，提示脑深部脑微出血与PSD的发生密切相关。胡佳等［22］纳入203例急性轻中度缺血性脑卒中病人，通过HAMD、MMSE、LSNS评估病人精神及抑郁状态，以SWI成像检测脑微出血及部位，结果发现轻中度急性缺血性脑卒中病人脑深部脑微出血是PSD发生的独立危险因素。

对于脑微出血部位和PSD之间的关系，大部分研究倾向于脑叶脑微出血与PSD存在着更加密切的相关性，但也有部分研究表明了相较于脑叶脑微出血，深部及幕下脑微出血与PSD关系更加密切。这种观点的不一致可能与研究人群范围基线差异、应用评估PSD的量表不同、核磁参数及统计方法不同有关。因此，未来需要更多大样本、多中心的前瞻性研究来进一步明确脑微出血部位与PSD的相关性。在脑微出血阶段进行合理有效的防治，对于延缓或阻止PSD的恶化和发生具有重要意义。

1.2脑微出血数量与相关性

目前尚无研究指出脑微出血与PSD存在明确相关性［20-22］。研究中不同的算法和拟定的脑微出血直径阈值不同，算出的脑微出血数量有所差别，且影响实验的混杂因素较多，所以探究脑微出血数量与PSD相关性较难得出阳性结果。

2脑微出血与PSD机制的相关性

脑微出血发病机制尚未完全明确，目前大多研究者认为与脑淀粉样血管病变和高血压性血管病变两个病理过程有关。脑淀粉样血管病变是β-淀粉样蛋白过度沉积导致的一种脑小血管病，过多的β-淀粉样蛋白易沉积在脑微小动脉血管的中膜和外膜，损伤血管结构，部分出现微动脉瘤，血管破裂可能会导致脑微出血的发生。脑淀粉样血管病变与脑叶微出血的发生关系密切，研究发现，脑叶微出血更易发生在β-淀粉样蛋白沉积的部位［23］。但Van Veluw等［24］进一步研究发现，发生脑微出血的病灶周围存在β-淀粉样蛋白沉积的血管很少。这表明β-淀粉样蛋白沉积只是脑微出血形成的中间过程，具体原因有待于进一步研究。高血压性血管病变的病理基础主要为长期高血压引起小动脉透明样变性及退行性病变，进而导致血管硬化，最终破裂出血。高血压性血管病变与深部、幕下脑微出血关系密切。研究表明，高血压病人更易出现脑微出血，且脑微出血部位主要集中在深部及幕下［25］。其机制可能在于深部及幕下主要是由大脑中动脉及大脑后动脉供血，两条血管在解剖学结构上抗阻区域较短，更容易受到高血压影响［26］。

已有研究发现，炎症和氧化应激反应与脑微出血病理机制存在联系，且这种联系与脑微出血发生部位不存在特异性，这也间接印证了上述两个病理过程与炎症和氧化应激存在一定的联系［27］。Miwa等［28］研究发现，老年脑微出血病人的外周炎性因子水平较健康对照组明显升高。高中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）明显增高了缺血性脑卒中病人发生脑微出血的风险，被认为是脑微出血的独立预测因子［29］。Patwa等［30］研究发现，脑微出血中存在大量的基质金属蛋白酶，氧化应激与其过度表达密切相关。此外，Sumbria等［31］通过炎症和氧化应激反应成功诱导出脑微出血小鼠模型，也证明了以上观点，炎症和氧化应激反应参与了脑微出血的发生。

PSD的病理过程较为复杂，目前尚无法用单一的病理机制来解释其发病过程，比较有说服力的PSD发病机制包括免疫机制、内分泌机制、神经递质机制等，多种机制共同调节，参与了PSD的发病过程，而炎症和氧化应激反應在这一过程中发挥了重要作用［32］。Chen等［33］研究发现，PSD病人NLR水平明显高于健康对照组，证明NLR值可作为PSD的独立预测因子。除此之外，白细胞介素、超敏C反应蛋白等均被认为与PSD的发病相关［34-35］。边缘系统中的血清素和去甲肾上腺素、多巴胺一样，被认为是调节情绪的重要神经递质，血清素失调会诱发抑郁的发生。大脑缺血后会释放大量的白细胞介素和肿瘤坏死因子-α，激活了吲哚胺2，3-双加氧酶，这种酶将色氨酸代谢为犬尿氨酸，这个过程消耗了边缘系统中的血清素，引起血清素失调，从而促进了PSD的发生［36］。下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）是调节情绪的主要应激反应系统。有研究表明，炎性因子对HPA轴激素也有一定的刺激作用［37］。脑源性神经营养因子（BDNF）可以通过调节炎性因子水平，减少大脑的缺血性损伤，对于PSD发病具有重要意义［38］。最近研究发现，PSD病人中BNDF水平明显下降［39］。

炎症和氧化应激反应共同参与了脑微出血和PSD的发病过程，诸如NLR等相关指标也在两者发病过程中被发现。由此可知，脑微出血本质上是脑小血管的损伤，病灶周围的微循环障碍激活了炎症和氧化应激反应，产生的炎性因子（如白细胞介素、超敏C反应蛋白等）可能通过消耗边缘系统的血清素、干扰HPA轴的调节或引起BDNF功能失调，最终促使了PSD的发生。

3小结

目前，关于脑微出血和PSD的临床研究，还存在着以下的不足：1）研究人群的选择上存在偏倚，由此导致结果不准确；2）依靠现在的影像学水平仍然不能检测到所有的脑微出血，导致对脑微出血数量的低估；3）脑小血管病常合并出现，混杂因素较多，未来剔除混杂因素后可进行更多研究。

对于脑微出血与PSD单独研究还比较少，且观点存在不一致。关于脑微出血部位和PSD的关系，大多数研究支持脑叶部位的脑微出血与PSD具有密切相关性。关于脑微出血数量和PSD的关系，目前尚无研究明确指出两者的相关性。因此，未来需要更多大样本、多中心的前瞻性研究进一步明确脑微出血部位数量与PSD之间的关系。在机制方面，分析炎症和氧化应激反应有助于进一步了解脑微出血和PSD在机制上的关联性，为明确两者之间的关系提供更多的证据，以便于对脑微出血相关的PSD病人提供更加精准的治疗方案。在脑微出血阶段进行合理、有效的防治，尽可能延缓或阻止PSD的发生发展。

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（收稿日期：2023-11-07）

（本文編辑王雅洁）