芎芍胶囊治疗冠心病心绞痛临床疗效及安全性的系统评价

张淼，许贵鹏，陈利捷，林宝虹，吴正治

摘要目的：系統评价芎芍胶囊治疗冠心病心绞痛的临床效果及安全性。方法：计算机检索Web of SCI、PubMed、EMbase、the Cochrane Library、万方数据资源系统（WanFang Database）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）等数据库，纳入芎芍胶囊对比单独使用常规西药或血府逐瘀胶囊干预冠心病心绞痛的随机对照试验研究（RCT）。由2位评价者独立筛选提取文献资料、评定偏倚风险，使用RevMan 5.3进行Meta分析。结果：纳入12项研究，涉及1 309例病人。Meta分析结果显示，试验组在提高临床总有效率［RR＝1.17，95%CI（1.11，1.23），P＜0.000 01］、提高心电图疗效［RR＝1.22，95%CI（1.09，1.36），P＝0.000 3］、降低三酰甘油（TG）［MD＝－0.19，95%CI（－0.35，－0.04），P＝0.02］、升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）［MD＝0.13，95%CI（0.07，0.19），P＜0.000 1］方面均优于对照组，而两组在减低总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及不良反应发生率方面比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：现有证据表明，芎芍胶囊治疗冠心病心绞痛的临床效果明确，安全性较好。

关键词冠心病；心绞痛；芎芍胶囊；活血化瘀；系统评价

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.08.002

Systematic Evaluation of the Effect and Safety of Xiongshao Capsules for the Treatment of   Coronary Heart Disease Angina Pectoris

ZHANG Miao， XU Guipeng， CHEN Lijie， LIN Baohong， WU Zhengzhi

Shenzhen Second People′s Hospital， Shenzhen 518000， Guangdong， China

Corresponding AuthorWU Zhengzhi， E-mail： szwzz001@163.com

AbstractObjective：To  evaluate the clinical effect and safety of Xiongshao Capsules for the treatment of coronary heart disease angina pectoris.Methods：Web of SCI，PubMed，EMbase，the Cochrane Library，WanFang data Resource System（WanFang Database），VIP Chinese Science and Technology Journal Full-text Database（VIP），CNKI，China Biomedical Literature Service System（SinoMed） and other databases were searched.The randomized controlled trials（RCT） of Xiongshao Capsules compared with conventional Western medicine or Xuefu Zhuyu Capsules intervention in the treatment of coronary heart disease  angina pectoris  were included.Two reviewers independently screened and extracted literature data to assess the risk of bias.RevMan 5.3 software was used for Meta-analysis.Result：A total of 12 literatures were included，including 1 309  patients.Meta-analysis results showed that the experimental group the total clinical efficacy（RR＝1.17，95%CI 1.11-1.23，P＜0.000 01），electrocardiogram effect（RR＝1.22，95%CI 1.09-1.36，P＝0.000 3），and lipid triacylglycerol（TG）（MD＝－0.19，95%CI －0.35-－0.04，P＝0.02） reduced and High density lipoprotein cholesterol（HDL-C）（MD＝0.13，95%CI 0.07-0.19，P＜0.000 1） were better than that of  control group.There was no significant difference in TC，LDL-C and adverse reactions between two groups（P＞0.05）.Conclusion：The current evidence showed that Xiongshao Capsules for the treatment of  coronary heart disease angina pectoris with clear effect and better safety.

Keywordscoronary heart disease; angina pectoris; Xiongshao Capsules; activating blood circulation and removing blood stasis; systematic evaluation

冠心病心绞痛（angina pectoris，AP）是由于冠状动脉痉挛或粥样硬化从而引起冠状动脉管腔狭窄、供血不足、心肌短暂急剧的缺血缺氧而导致的以发作性心前区疼痛憋闷或者胸腔不适为主要表现的临床综合征。冠心病心绞痛是缺血的心肌映射到体表所感受的疼痛，可由情绪刺激或体力劳动引起，主要在胸骨的后部，可向心前区、肩部甚至左上肢放射，特点为压榨性、阵发性疼痛，也可伴有呼吸困难，持续3～5 min，硝酸酯类药物或者休息可以缓解［1］。根据发作特点的不同分为稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛，稳定型心绞痛多由运动、情绪波动或者劳累后诱发，发作时的疼痛频度、性质、程度以及诱发的原因无明显差异；不稳定型心绞痛往往持续时间更久，疼痛更强，较少的活动量或者休息即可诱发［2］。冠心病心绞痛严重时可以引发急性心肌梗死，是一种不可逆转的心肌损伤，致死率高，因此，冠心病心绞痛的早期识别与鉴别至关重要［3］。从病理过程来看，冠心病心绞痛多与传统中医中“血瘀证”密切相关，虽然现有证据有关中医治疗的有效性和机制尚不充分清晰，但中医药作为冠心病心绞痛的补充替代疗法在临床已应用广泛。有研究表明具有活血化瘀作用的中药制剂芎芍胶囊对抑制冠心病心绞痛作用有益［4-5］。在此基础上，本研究按照循证医学（EBM）的原则进行系统评价，以验证芎芍胶囊治疗心绞痛的临床效果以及探索是否应用安全。本系统评价对冠心病心绞痛病人多项结局指标进行定性定量分析，为冠心病心绞痛病人的活血化瘀中医药治疗提供循证医学依据。

1资料与方法

1.1文献检索

计算机检索Web of SCI、PubMed、EMbase、the Cochrane Library、万方数据资源系统（WanFang Database）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、中国知网（CNKI）等数据库，检索时限为2001年1月1日—2022年10月31日，中文检索策略为：“芎芍”OR “芎芍胶囊” AND “冠心病心绞痛”OR “冠心病” OR“中医药”OR“中西医”；英文检索策略为："Xiongshao Capsule" OR "Xiongshao"AND "angina pectoris" OR "coronary heart disease"OR" Chinese and Western medicine"OR"traditional Chinese medicine"。

1.2纳入标准

国内外公开发表的芎芍胶囊联合常规西药或血府逐瘀胶囊治疗冠心病心绞痛的临床随机对照试验（RCTs）。研究对象的冠心病心绞痛病人符合世界卫生组织（WHO） 制定的冠心病心绞痛诊断标准［1］，中医辨证分型属于心脉瘀阻证或气虚血瘀证等复合证型［6］，性别、年龄及人种均不限。

1.3排除标准

1）会议论文、综述和病例报告等；2）设计存在较明显的错漏、缺陷、资料不实不详及未按医嘱服药的临床研究；3）重复发表的文献。

1.4干预措施

西药常规治疗包括一线治疗药物，如β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂（CCB）、短效硝酸酯类药物；二线治疗药物，如长效硝酸酯类药物、伊伐布雷定、尼可地尔、雷诺嗪、曲美他嗪等其他抗心肌缺血药物。试验组采用芎芍胶囊或者加用对照组药物治疗；对照组采用常规西药或血府逐瘀胶囊治疗或者联合安慰剂治疗冠心病心绞痛。

1.5结局指标

结局指标包括临床总有效率、心电图疗效、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、不良反应发生率。

1.6资料提取和质量评价

由2位研究员通过独立阅读题目、摘要和全文，综合考虑研究方法及内容等逐一筛选文献，制定统计表按照纳入与排除标准提取数据，如果有任何异议，与第3方讨论并解决。提取相关数据和筛选文献资料的主要內容包括发表文献的第一作者和发表时间、样本量、年龄、疗程、结局指标及不良反应等。应用Cochrane 5.1.0系统评价员手册评价研究质量。根据“不清楚”“高/低偏倚风险”等进行展开，包括报告、选择性、实施、测量、随访及其他等，纳入研究评分通过Jaded评价量表，从随机产生的序列和隐藏、设置盲法等几方面进行分析。由2位研究员评价研究方法和质量，若存在分歧与第3位研究员协商解决。

1.7统计学处理

使用RevMan 5.3进行Meta分析，二分类变量的测量指标采用相对危险度（RR），连续变量的测量指标使用均方差（MD），以上结果给出95%置信区间（CI）。研究结果之间的异质性使用χ2检验，若I2≥50%，P≤0.1，表明各研究间存在异质性，使用随机效应模型，若I2 ＜50%，P＞0.1，各研究间异质性可接受，使用固定效应模型。若有较大的异质性，进行敏感性分析，或仅描述性分析。潜在的发表偏倚通过绘制漏斗图分析。

2结果

2.1文献筛选流程与结果

初检获得156 篇相关文献，阅读题目以及摘要初步筛选后，共剔除123篇，对获得的33篇进行复筛；全文通读后，剔除不符合研究21篇，最终得到随机对照试验研究12篇［7-18］。12项研究涉及1 363例病人，其中，试验组701例，对照组662例。详见图1。

2.2纳入研究的基本特征

纳入的12项研究涉及病人1 309例，两组病人的年龄、病程、性别等差异无统计学意义（P＞0.05），基线可比。详见表1。

2.3纳入研究的质量评价

对纳入的12项随机对照试验应用Cochrane 评价手册［19］风险偏倚评估工具进行方法学质量评价，内容包括：1）随机序列的产生；2）是否隐藏了分配方案；3）是否有测量的偏倚；4）是否有实施的偏倚；5）是否有随访的偏倚，是否数据结果完整；6）是否有选择性报告的偏倚；7）是否说明了其他偏倚的来源。详见图2、图3。

2.4Meta分析结果

2.4.1临床总有效率

有11项研究［7-13，15-18］比较了临床总有效率，7项研究比较了芎芍胶囊和血府逐瘀胶囊，4项研究比较了芎芍胶囊和常规西药，根据不同的干预措施进行亚组分析，合并后异质性检验，P＝1.00，I2 ＝ 0%，说明异质性可接受，采用固定效应模型。Meta分析结果显示：试验组与对照组比较差异有统计学意义［RR＝1.17，95%CI（1.11，1.23），P＜0.000 01］，提示试验组在提高冠心病心绞痛病人临床总有效率方面优于对照组。详见图4。亚组间异质性检验，P＝0.65，I2 ＝ 0%，说明亚组之间差异无统计学意义。

2.4.2心电图疗效

有5项研究［8，12，15-17］对心电图疗效进行了报道，4项研究比较了芎芍胶囊和血府逐瘀胶囊，1项研究比较了芎芍胶囊和常规西药，根据不同的干预措施分了亚组，合并后异质性检验，P＝0.56，I2 ＝ 0%，说明异质性可接受，采用固定效应模型。Meta分析结果显示：试验组与对照组比较差异有统计学意义［RR＝1.22，95%CI（1.09，1.36），P＝0.000 3］，提示试验组在提高冠心病心绞痛病人心电图疗效方面优于对照组。详见图5。亚组间异质性检验，P＝0.20，I2＝38.6%，说明亚组之间差异无统计学意义。

2.4.3TC

有5项研究［11，14-15，17-18］对TC进行了报道，2项研究［11，15］比较了芎芍胶囊和血府逐瘀胶囊，3项研究［14，17-18］比较了芎芍胶囊和常规西药，根据不同的干预措施进行亚组分析，合并后异质性检验，P＝0.003，I2 ＝75%，说明异质性较大，采用随机效应模型。Meta分析结果显示：试验组与对照组比较差异无统计学意义［MD＝－0.20，95%CI（－0.52，0.12），P＝0.22］，提示试验组与对照组在改善冠心病心绞痛病人TC方面接近。详见图6。亚组间异质性检验，P＝0.04，I2 ＝ 75.2%，说明亚组间的干预措施不同可能是异质性的来源。

2.4.4TG

有5项研究［11，14-15，17-18］对TG进行了报道，2项研究［11，15］比较了芎芍胶囊和血府逐瘀胶囊，3项［14，17-18］研究比较了芎芍胶囊和常规西药，根据不同的干预措施进行亚组分析，合并后异质性检验，P＝0.48，I2 ＝ 0%，说明同质性较好，采用固定效应模型。Meta分析结果显示：试验组与对照组比较差异有统计学意义［MD＝－0.19，95%CI（－0.35，－0.04），P＝0.02］，提示试验组降低冠心病心绞痛病人TG指标优于对照组。详见图7。亚组间异质性检验，P＝0.35，I2 ＝ 0%，说明亚组间差异无统计学意义。

2.4.5LDL-C

有5项研究［11，14-15，17-18］对LDL-C进行了报道，2项研究［11，15］比较了芎芍胶囊和血府逐瘀胶囊，3项研究［14，17-18］比較了芎芍胶囊和常规西药，根据不同的干预措施进行亚组分析，合并后异质性检验，P＝0.02，I2＝67%，说明同质性较差，采用随机效应模型。Meta分析结果显示：试验组与对照组比较差异无统计学意义［MD＝－0.16，95%CI（－0.38，0.07），P＝0.18］，提示试验组与对照组在改善冠心病心绞痛病人LDL-C方面无明显差异。详见图8。亚组间异质性检验，P＝0.08，I2＝67.6%，说明亚组间干预措施的不同可能是异质性的来源。

2.4.6HDL-C

有5项研究［11，14-15，17-18］对HDL-C进行了报道，2项研究［11，15］比较了芎芍胶囊和血府逐瘀胶囊，3项研究［14，17-18］比较了芎芍胶囊和常规西药，根据不同的干预措施进行亚组分析，合并后异质性检验，P＝0.12，I2 ＝ 46%，说明同质性较好，采用固定效应模型。Meta分析结果显示：试验组与对照组比较，差异有统计学意义［MD ＝ 0.13，95%CI（0.07，0.19），P＜0.000 1］，提示试验组在改善冠心病心绞痛病人HDL-C方面优于对照组。详见图9。亚组间异质性检验，P＝0.08，I2 ＝ 67.9%，说明亚组间干预措施的不同可能是异质性的来源。

2.4.7不良反应发生率

有2项研究［7，17］比较了两组不良反应发生率，异质性检验，P＝0.37，I2 ＝ 0%，说明同质性较好，采用固定效应模型。结果显示：试验组与对照组比较差异无统计学意义［RR＝1.29，95%CI（0.50，3.28），P＞0.05］，提示两组在改善或者诱发冠心病心绞痛病人不良反应方面无明显差异。

2.5发表偏倚

分析纳入11项研究的临床总有效率的发表偏倚，漏斗图显示11项研究的分布对称性较差，提示可能存在发表偏倚。详见图10。

2.6敏感性分析

分析应用随机效应模型的异质性过大的TC、LDL-C结果的敏感性，剔去纳入的任意一项研究之后，Meta分析结果的统计学差异无改变，表示结果的稳定性比较高。

2.7安全性分析

本研究纳入的12篇随机对照试验中，有2篇报道了试验中发生的不良反应［7，17］：试验组有9例（共83例）出现消化道不良反应，如恶心、上腹部不适、呕吐、腹泻等，发生率为10.8%；对照组7例（共83例）出现了头痛、头胀、恶心、呕吐、腹泻等，发生率为8.4%，试验组和对照组病人的血压、心率以及肝、肾功能与开始时测量比较差异均无统计学意义，提示临床应用芎芍胶囊治疗冠心病心绞痛无不良反应的增加，具有一定的安全性。

3讨论

冠心病心绞痛是种常见行的心血管疾病，现代医学认为其发病与遗传、高脂血症、高血压、糖尿病以及年龄、肥胖、性别、饮酒、吸烟等因素相关［19-20］。现代医学主要通过抗血小板聚集治疗、降脂治疗、血压调节、糖尿病控制、戒烟和体重控制等手段缓解冠心病心绞痛的发作，而且尽管有现代医学多种药物治疗和/或血运重建术，临床上仍有较多病人冠心病心绞痛症状会持续存在，且如消化道等不良反应也随之增多［21］。因此，目前中医药干预在改善冠心病心绞痛病人的临床体征以及生活质量方面扮演了非常重要的角色。

冠心病心绞痛往往是发生在冠状动脉粥样硬化基础之上的，而高脂血症是动脉粥样硬化的重要危险因素。现代研究已证实LDL-C、TC、TG与冠心病心绞痛呈正相关［22］，具体发病机制主要由于血脂代谢异常，血液里过多的脂肪沉积并慢慢堆积在动脉内膜，粥样硬化斑块逐步形成，随着斑块的不断增大，导致冠状动脉血管管腔出现狭窄甚至发生痉挛，引起血小板黏附凝聚，形成血栓，影响冠状动脉血液运行以及心肌供血，使心肌细胞缺血缺氧进而引发心脏绞痛。稳定型心绞痛在一定时间内冠状动脉的狭窄程度未发生进展改变，斑块相对稳定，未发生脱落、出血、溃疡等现象；不稳定型心绞痛冠状动脉内的斑块结构常不稳定，在非特定的时间之内有发生破裂甚至于脱落的可能，引起局部血小板集聚，堵塞血流切断供血，诱发冠状动脉急剧缩窄甚或阻塞。因此，不稳定型心绞痛进展成为心肌梗死的概率更高，往往预后也会更差［22-23］。由此可见，血脂代谢在预防冠心病心绞痛、调节血管张力和预防血管血栓形成中起着不可或缺的作用，而调控血脂在治疗冠心病心绞痛中至关重要。

冠心病心绞痛归属中医学“心痛”“真心痛”“胸痹”范畴，多为本虚标实，当急则治标、缓则治本。体内的阴阳、气血虚损是本，血瘀、寒凝、气滞是标。心气衰弱无力行血导致瘀血内阻、心脉闭阻不通，不通则发心绞痛，治则当以活血祛瘀、通脉止痛为主。川芎-赤芍药对经典配方血府逐瘀汤的核心药对，为相须增效的代表性药对，芎芍胶囊由其有效成分川芎醇和芍药苷组成，是陈可冀院士根据血府逐瘀汤简化精制而成［5］，是临床治疗冠心病心绞痛常用的效用药对。现代药理证明川芎醇有扩张冠状动脉、抗炎、减轻氧化应激、降脂降压、抗血栓等作用［24］。芍药苷有保护心脏和神经、保护血管内皮、抗炎、抗凝、抗氧化等作用［25］。川芎和赤芍的有效成分均有助于改善心脑血管疾病的病理变化，并具有协同互补的作用［26］。基础研究表明，由川芎和赤芍有效成分组成的芎芍胶囊能显著抑制巨噬细胞泡沫化，改善动脉粥样硬化模型兔的炎症、血脂等实验室指标［27-29］。基于这些前期基础研究结果，本Meta分析进一步系统定性评价芎芍胶囊临床治疗冠心病心绞痛的有效性及安全性，为芎芍胶囊的应用推广提供循证医学的依据。

本研究系统评价中对照组使用抗血小板聚集、降脂等常规西药治疗或血府逐瘀胶囊联合或不联合安慰剂治疗；试验组使用芎芍胶囊或者加用对照组药物治疗，结局指标包括临床总有效率、心电图疗效、血脂（TC、TG、LDL-C、HDL-C）指标、不良反应发生率。统计结果提示，试验组与对照相比能显著提高临床总有效率和心电图疗效、降低血脂（TG、HDL-C）指标，且差异有统计学意义（P＜0.05），而在改善TC、LDL-C和不良反应方面差异无统计学意义（P＞0.05），说明临床应用芎芍胶囊治疗冠心病心绞痛效果稳定可靠，并无不良反应的增加，安全性较高。

抗血小板聚集药物的出现是临床预防和治療心血管疾病的一个里程碑，是对抗冠心病心绞痛主要的治疗策略。如阿司匹林等抗血小板聚集药物，已被推荐用于心血管疾病的二级预防，降低了心血管事件的风险以及死亡率［30］。尽管已被证明有益，然而，服用抗血小板聚集药物的复发性心绞痛病人仍会出现不良心血管事件［31］，引出了“抗血小板耐药性”的概念，最常见的就是阿司匹林或氯吡格雷的耐药情况［32］。最新研究表明阿司匹林预防对既往无心血管疾病的人有效，但因为临床上重要的反应性出血进一步抵消了这些益处，并不会导致心血管死亡的减少，限制抗血小板聚集药物的临床应用［33］。有研究表明，活血化瘀中药可能存在能够刺激血小板活化的物质，具有较高的疗效和较少的不良反应，为开发研究新的抗血小板聚集相关中药及制剂提供诊据。临床研究表明芎芍胶囊可有效预防经皮冠状动脉介入术（PCI）治疗后的冠状动脉再狭窄［4-5］，体内体外研究表明，芎芍胶囊能改善动脉粥样硬化动物模型的高血脂状况，并能显著抑制疾病细胞模型泡沫化［25-27］。然而芎芍胶囊的抗血小板靶点尚未确定，需要基础实验机制研究进一步探索。

4小结

冠心病心绞痛等心血管疾病具有高发病率和高死亡率的特点，被世界卫生组织列为2020年世界卫生统计的第一死因。近年来，活血化瘀中医药在临床冠心病心绞痛的治疗以及预防辅助治疗中应用得越来越多，中西医结合治疗冠心病心绞痛的研究也取得了很大进展。本次系统评价结果表明，芎芍胶囊治疗能显著改善冠心病病人心绞痛发作，有效修正病人的心电图表现，逐步降低病人的血脂指标，应用前景广阔。然而，芎芍胶囊是否能改善心绞痛病人的长期预后并降低临床终点事件的发生率仍需进一步证实。鉴于此，有待开展更多的多中心、大样本、双盲、安慰剂对照、高质量的随机对照临床试验验证。

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（收稿日期：2022-11-08）

（本文編辑王雅洁）