电针改善糖尿病周围神经病变患者神经功能的机制研究进展

付白天 罗 宁 曾熠晨 方剑乔

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是1 型和2 型糖尿病最常见的慢性并发症之一[1]。研究发现，超过50%的糖尿病患者可能会发展为DPN[2]。DPN 患者背根神经节的感觉神经元远端轴突变性、萎缩，导致感觉障碍，涉及肢体近端，甚至中央胸部[3-4]，临床表现多见四肢末端麻木、疼痛、蚁行感、袜套样感觉，腱反射减弱等症状[5]。目前，国际临床指南推荐一线治疗包括三环抗抑郁药、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，以及作用于钙离子通道的抗惊厥药，其他疗法包括阿片类药物和外用药物，如辣椒素和利多卡因等[6]，但大部分患者存在复发率高及药物依赖性、耐药性等缺点，甚至会产生因药物不良反应导致的一系列症状，因此尚缺乏理想的治疗手段。中医学认为，DPN 基本病机以气阴两虚为本、痰瘀阻络为标[7]。电针治疗DPN 疗效肯定，无毒副作用，是目前比较理想的治疗方法[8]。因此，分析电针改善DPN 患者神经功能的相关机制对指导临床研究有积极意义。

1 DPN 的发病机制

1.1 西医学发病机制 机体处于高血糖状态除了直接损伤外周神经轴突外，血神经屏障和Schwann 细胞的功能障碍也破坏了外周神经的稳态机制[9]。高血糖状态下，多元醇代谢途径随着醛糖还原酶活性的增加而激活[10]；另外，糖化进程加快，大量的晚期糖基化终末产物产生[11]，与其受体结合后释放活性氧，产生氧化应激反应，同时使转录因子核因子-κB 被激活，引起炎症反应，导致外周神经元节段性脱髓鞘[12]。目前有学说表明，全身性丝氨酸缺乏会改变脂质稳态，进而导致血脂异常，是周围神经病变的新危险因素[13]。热激蛋白、聚ADP 核糖聚合酶、肿瘤坏死因子α 等炎症因子以及免疫细胞的参与是DPN 免疫炎症机制的关键[14]。氧化应激反应发生后，线粒体功能障碍，神经元轴突能量供应不足，进而损伤神经功能[15]。蛋白质过氧化物使细胞内无活性的蛋白质大量堆积，使神经功能受损和神经营养支持丧失[16]。高血糖症通过某些途径诱发神经元细胞凋亡[17]。研究发现，当皮肤受到压力时，血管舒缩功能失调，缺乏动态适应的血液流动阻碍了正常的毛细血管灌注，导致周围神经组织缺血、缺氧，引发DPN[18]。部分学者认为具有调节神经元生长功能的生长因子，在DPN 的发生机制中具有一定的作用[19]。

1.2 中医学发病机制 DPN 可归属于中医“消渴”合并“痹证”“痿证”范畴，也有归属于“血痹”“脉痹”者。DPN 为消渴病后期并发症，病程日久，脏腑气、血、阴、阳俱虚损，无法濡养四肢肌肉筋脉，“不荣则痛”。另气虚无力推动，进而化生的痰浊、瘀血等病理产物，使经脉闭阻，血行不畅，“不通则痛”，故中医学认为DPN 基本病机是气阴两虚为本，痰浊瘀血阻滞、络脉痹阻为标。就虚为本而言，DPN 病位一般涉及肝肾两脏，而DPN 患者大多存在肝肾亏虚的情况。《医理真传》曰：“消症生于厥阴，风木主气，……故生消渴诸症。”肝主疏泄，肝失疏泄，气机升降失调，气机郁滞，郁而化火，虚火内生，煎灼津液，阴津耗竭，故有口干多饮，四肢灼热、胀痛等感；气血运行失调则生内风，表现出肢体颤动、麻木等神经功能损伤症状。又如《王旭高医案》中记载“消渴日久，但见手足麻木，肢凉如冰”，消渴病程日久，肾阴耗伤，阴血不足，孤阴不生，独阳不长，肾中阳气亏虚，不能达于四末，四肢肌肉筋脉失于濡养，故而出现肢体冷凉、麻木疼痛。就实为标而言，阴液亏虚导致血液黏滞，血行受阻，瘀血内生，而瘀血与邪热互结，不通则痛，故可见局部肢体灼热刺痛[20]，而脾胃虚弱、肾脏衰微则使水液输布功能失常，导致水湿内聚，痰浊内生，痹阻于肢体筋肉骨节，致病情不断加重。

2 电针改善DPN 患者神经功能的作用机制

2.1 西医学机制

2.1.1 电针作用的生理、生化机制

2.1.1.1 改善Schwann 细胞功能 Schwann 细胞在受损的神经修复中发挥着重要作用。研究发现，电针可上调DPN 大鼠坐骨神经神经调节蛋白1（NRG1）和表皮生长因子受体2（ErbB2）的表达水平，由此激活NRG1/ErbB2 信号通路，促进Schwann 细胞分化、增殖和迁移[21]。分化后的Schwann 细胞有序地嵌合排列在其神经膜管内，形成一段连接两断端的细胞桥，近侧断端组织再生并朝对应方向生长，促使受损神经修复。

2.1.1.2 抑制神经元活性，改善代谢 电针作为一种微创伤性物理刺激作用于穴位以后，激活穴区皮肤感受器，将信息传递到脊髓和脊束核，调节一氧化氮合酶表达，减少一氧化氮的产生及毒性作用，最终抑制神经元活性[22]。另有研究表明，对“天枢穴”进行电针刺激可调节DPN 患者血糖，同样具有抑制神经元活性的功能，从而改善脂质代谢紊乱，促进DPN 患者神经功能恢复[23]。

2.1.1.3 调节神经生长因子 胰岛素样生长因子（IGF）是一种类胰岛素样作用的生长因子，其受体可促进Schwann 细胞增殖和再生，促进受损神经生长和修复，从而参与神经元的保护，以及损伤后轴突的重建。电针可使DPN 大鼠坐骨神经组织中IGF-1 mRNA 高表达，促进神经生长和修复[24]。另外，位于四肢末端的穴位，如足三里、三阴交等，其深层均有神经分布，通过电针对穴位的刺激作用，加速血流，改善局部微循环，提高病变周围血氧浓度，对受损的周围神经进行修复[25]，同时使神经营养因子数量增加，从而恢复神经功能，提高神经传导速度，并使DPN引发的各种临床症状得到缓解。

2.1.1.4 调控细胞凋亡和抗氧化应激 周围神经损伤引起的细胞凋亡是参与神经元变性坏死的主要原因[26]。而电针可通过调节细胞凋亡数量、Bcl-2 家族、半胱氨酸蛋白酶-3、半胱氨酸蛋白酶-8、凋亡因子-1及其配体表达，并且调控丝裂原活化蛋白激酶通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B 通路和内质网应激途径抑制细胞凋亡，促进周围神经损伤再生和修复[27]。电针还可以增强DPN 大鼠坐骨神经中超氧化物歧化酶的活性，使过氧化脂质加速分解，降低丙二醛含量，同时阻止自由基产生过氧化脂质，防止神经细胞受损，从而提高坐骨神经传导速度，改善周围神经功能，以达到治疗DPN 的目的[28]。

2.1.1.5 减轻炎症损伤 叶翔等[29]发现，电针可以降低血小板选择蛋白、E 选择素、细胞间粘附分子-1 等细胞粘附分子水平，减少白细胞聚集、浸润和中性粒细胞粘附、聚集，进而减轻由其导致的局部组织损伤和炎症反应。因此，电针能修复炎症反应导致的神经损伤，进而减缓DPN 病变过程。

2.1.2 电针作用的物理机制

2.1.2.1 电针刺激机理 电针刺激作用于机体，是一个非特异性反应过程。此过程的第一个环节在于腧穴，腧穴是末梢感受器或周围神经的某一部位。腧穴的相对特异性以及腧穴-脏腑相关性已得到越来越多的认可，已有较多资料证明腧穴与神经间存在密切联系。但刺激穴位不是单纯刺激神经，两者的电针效应不同。电针刺激效应和针感有关，不同部位和不同刺激参数所引起的针感也是不同的。电针相当于代替人为通过持续手法操作而保持针感，针感感受器表现在穴位上不是单一的；针感是多种感受器受到刺激后所产生的综合性感觉，对于电刺激，神经、体液和肌肉等组织具有特殊的敏感性。

2.1.2.2 波形的选择 电针的不同波形对于神经肌肉影响不同，常见的电针波形有疏密波、断续波、连续波，连续波又根据频率变化分疏波、密波，疏波频率低于30 Hz，刺激作用强，能引起肌肉收缩，提高韧带张力，密波频率高于30 Hz，能降低神经应激功能，抑制脊髓兴奋性；疏密波是疏波和密波交替出现的组合波，可以刺激各类镇痛介质的释放，调节组织营养代谢；断续波是有节律时断时续的组合波，能提高肌肉组织兴奋性[30]。研究表明，电针连续波可抑制脊髓细胞自噬，降低Beclin-1 和补体C3 蛋白表达，对于神经损伤的恢复更具有积极意义[31]。

2.1.2.3 频率的选择 2 Hz 电针会促使大脑释放脑啡肽、内啡肽、内吗啡肽，止痛效果起效慢，但在营养神经、治疗神经麻木方面效果持续，100 Hz 会使大脑释放强啡肽，止痛起效快，持续作用短，适用于肌肉痉挛类疾病。魏骏骏[32]选用DPN 模型制备成功的大鼠随机分为DPN+2 Hz 电针组和DPN+100 Hz 电针组。观察大鼠坐骨神经改变，检测L4～L6 背根神经节神经元受体P2X3 及降钙素基因相关肽（CGRP）的表达情况，结果发现不同频率电针均可改善DPN 大鼠神经痛，且低频电针的镇痛作用优于高频。不同频率电针对DPN 背根神经节神经元CGRP 表达均有不同程度的抑制作用，其中低频电针对L4 背根神经节神经元P2X3 受体表达的调控作用优于高频。

2.3 中医学机制

2.3.1 治痿独取阳明 DPN 归属于“消渴”合并“痹证”“痿证”的范畴。气虚则麻，血虚则木。而阳明为多气多血之经。因此，治疗痹症、痿证，常取阳明经上的穴位，为“治痿独取阳明”之义。阳明包括手阳明大肠经和足阳明胃经，大肠经与肺经相表里、胃经与脾经相表里，脾胃为后天之本，气血生化之源，可内荣五脏六腑，肺主皮毛，大肠主津，故可润腠理。正如《素问·痿论》云：“阳明者，五脏六腑之海”，故阳明气血旺盛，方能使痿废的肢体恢复其功能。因此，刺激阳明经穴可使心气旺、肝血充、肾精盛，筋脉濡润、骨髓充盈、血脉周流不息、肢体活动自如，从而达到恢复DPN 神经损伤的目的。《灵枢·九针十二原》言：“所出为井，……，所入为合”，合穴为经脉气血汇聚之所，合治内腑，合穴和下合穴均可以调节脏腑功能，因此，在取阳明经穴的同时，又注重使用电针刺激合穴、下合穴，以增强促进经气的运行，濡养四肢，改善神经功能。

2.3.2 固本通络 DPN 中医病机以气阴两虚为本、络脉闭阻为标，所以在治疗上应标本兼治，以“固本培元，疏通经络，祛瘀化痰”为立法。首先固其本，在“治痿独取阳明”的基础上调理阴阳，平衡气血，在临床上又以脏腑为本，四肢肌肉为标，因此固本通常为固其脏腑之本，调理脏腑阴阳气血是固本的原则，而在《素问·长刺节论》中记载“迫藏刺背，背俞也”和《难经·六十七难》中记载“阴病行阳……俞在阳”，说明背俞穴可以治疗五脏病症。募穴是脏腑之气结聚于胸腹部的腧穴，滑伯仁《难经本义》曰“阴阳经络，气血交贯，脏腑腹背，气相通应”，因此临床上俞为阳，募为阴，俞募配伍，阴病引阳，阳病引阴，能补能泄，双向调节脏腑。首先，固其本，采用的是俞募配伍的方法。其次通其络，络脉既行于表，又沟通其里，DPN 患者络脉阻滞，常由痰由瘀导致，脾胃为生痰之源，治痰先治气，气顺痰自消，因此在治疗上电针常选取阳明胃经和太阴脾经的穴位，加之治痰理气之要穴，共奏化痰之效。最后，电针治疗予活血化瘀之法，局部刺激经气运行，通达血行。综上所述，在固本通络的原则上，灵活取穴，对症处理，使络脉经气运行通畅，即可改善其神经功能。

3 总结与展望

DPN 的神经损伤具有不可逆性，治疗的目的主要是改善患者症状，延缓病程，从而提高患者生活质量。电针治疗DPN 是基于针刺和电的协同刺激，通过刺激特定穴位，每个穴位起到的作用互补互助，共同调动人体经气，促使经气作用于DPN 患者神经功能损伤的部位。通过调节神经生长因子抗氧化应激，提升神经细胞膜上的Na+-K+-ATP 酶活性，促使神经组织的能量释放，减轻炎症损伤，改善代谢等手段，进而促进神经细胞增殖分化，修复受损的神经。并且电针治疗DPN 的疗效显著，方法简便，可与其他疗法产生协同作用，值得在临床上推广。但目前DPN产生机制尚不明确，对电针治疗DPN 的机制阐述较少，且现代学者更多倾向于从微观层面去研究并解释电针改善DPN 患者神经损伤机制。因此，笔者认为在今后电针治疗DPN 的研究中，还应在宏观解剖层面，如神经分布、神经周围的血流量分析、相关的神经传导等进行更加细致地记录并分析，提高电针治疗DPN 疗效的可信性。