非结核分枝杆菌感染后相关肺疾病中西医研究进展

陈书逸 何 飞

非结核分枝杆菌肺病（nontuberculous mycobacteria-pulmonary disease，NTM-PD）是由非结核分枝杆菌（NTM）引起的全身疾病，主要侵犯患者支气管以及肺组织[1]。NTM-PD 临床症状以及影像学特征与肺结核类似，同时NTM 对抗菌药物具有高度耐药性，其较长的疗程、药物间相互作用以及不良反应导致NTM-PD 的疗效并不理想，从而产生各种形式肺疾病后遗症。本文旨在探讨NTM 感染后临床中常见的相关肺疾病，例如阻塞性肺疾病、肺结构病变、肺血管病变等诊治，以期为临床实践中对NTM-PD 的中西医治疗及预后提供思路。

1 病因和发病机制

NTM 感染是环境因素、宿主免疫反应和微生物等因素的相互作用及影响共同导致[2]。研究表明，结核病感染史通过损伤肺结构成为感染NTM 的最主要风险因素之一[3]。另外，NTM-PD 患者大部分合并基础疾病（例如糖尿病、肾脏疾病、恶性肿瘤等），并发肺部感染可导致肺的结构被破坏，继而出现肺囊肿、牵拉性支气管扩张、毁损肺等征象，肺结构性破坏可导致痰液增多及增加NTM 的易感性[4]。NTM 感染后相关肺疾病的病因仍待研究，目前认为机体在感染NTM 后，出现下呼吸道直接损伤与宿主免疫反应相互作用的病理过程，在这一过程中导致气道扭曲、弹性降低、支气管壁肌肉成分破坏或肺实质和血管系统损伤[5]，从而导致结构病理学和成像解剖扭曲，以及呼吸生理异常，肺活量异常、肺容量改变和扩散能力受损，影响大小气道、肺实质、肺血管系统和胸膜[6]。

尽管NTM 感染后相关肺疾病的病因尚不明确，但其中有5 个重要的因素可能在其发病机制中起作用[7]：（1）含有一定量NTM 的肉芽组织形成和消退，可能会促进NTM 增殖以及加快肺损伤；（2）低氧诱导因子使支气管及血管狭窄及重构；（3）生物膜的形成不仅是NTM 致病的主要原因，也是NTM 感染后肺疾病病程长、预后差的原因之一；（4）肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）及白介素等细胞因子可吸引炎症细胞聚集在局部病变范围并参与肉芽肿的形成，TNF-α 也可导致组织坏死及空洞形成；（5）CD4+T 细胞介导的免疫反应和迟发型变态反应[8]。而这些因素在机体感染NTM 后相关肺疾病发生发展中的具体机制尚无研究。我们前期研究发现，NTM感染后可出现免疫功能低下及营养状态不良[9-10]，也是形成NTM 感染后肺疾病形成的一个原因。

2 临床类型

2.1 肺结构病变 肺结构病变通常可表现为支气管扩张、空洞、毁损等，影像学是肺结构病变常用诊断方式。可以通过肺CT 扫描以观察患者感染NTM 后的肺部结构性病变情况及程度。感染NTM 后的肺疾病有较为常见的放射学表现[11]：纤维空洞的形成以及支气管扩张。纤维空洞是由于肉芽组织形成累及支气管内膜，使支气管腔缩小，且内壁变薄，并伴有小叶中心结节，故NTM-PD 的空洞以薄壁空洞为多见，其周围常见支气管扩张与引流支气管，炎症组织浸润少见[12]。胸膜增厚也是一种典型特征[12]。在感染NTM 后，较为常见的支气管扩张以支气管远端管腔轻度扩张、管壁轻度增厚为主要表现，以肉芽组织病变的主要病理特点使细支气管和大气道狭窄，气道平滑肌受损从而引发支气管扩张。支气管扩张会导致呼吸道黏膜上假复层纤毛柱状上皮细胞的受损，呼吸道屏障作用的减弱及降低会导致呼吸道排除有害微生物的能力下降，NTM 的感染与支气管扩张之间互为因果[13]。这也是导致NTM 迁延难愈的原因之一，同时，之前肺部未有结构性病变的患者感染NTM后，也会逐渐出现支气管扩张、空洞等肺结构病变。

2.2 阻塞性肺疾病 阻塞性肺疾病通常是指肺功能提示阻塞性通气功能障碍的肺部疾病，如慢性阻塞性肺疾病。根据上文，肺结构受损为感染NTM 后的主要损伤，结合余庭山等[14]的研究，可以得知NTM 所导致的肉芽肿性病变主要出现在支气管，之后累及细支气管和大气道，破坏气道肌层，气道狭窄，甚至阻塞，出现气流受限以及慢性呼吸道症状，支气管腔内压力增高，导致出现不可逆的支气管扩张及薄壁空洞，最终引起肺阻塞性疾病。同时阻塞性肺疾病可通过引起黏膜损伤和损害局部免疫而增加感染NTM的倾向，包括分泌物清除受损、气道表面液体成分异常、痰成分异常以及持续炎症引起的气道损伤，特别是与慢性阻塞性肺疾病相关的炎症也同样增加了感染NTM 的风险[15]。感染NTM 后的病理组织一般包括以淋巴细胞、巨噬细胞浸润和干酪样坏死为主的渗出性反应。而已有研究表明，阻塞性肺疾病导致的气流受限的严重程度与肺组织被中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞浸润的程度有关[16]。因此，感染NTM 后出现肺阻塞性疾病也是较为常见的临床表现，临床一般表现为胸闷、动则气促等气道受损阻塞症状。

2.3 肺血管病变 肺血管病变在慢性呼吸道感染性病变后常表现为肺血管重构、肺动脉高压及肺栓塞等。感染NTM 后所导致的肺实质改变及肺阻塞性疾病，可导致肺动脉高压等肺血管病变。阻塞性肺疾病所导致的气道狭窄及阻塞可导致机体出现低氧血症，而慢性缺氧可产生缺氧诱导因子及有丝分裂因子等直接促使血管平滑肌细胞增殖、血管收缩，并产生多种生长因子，导致内膜增生及血管重塑[17]。此外，慢性阻塞性疾病患者的肺弥散功能普遍下降反映了肺血管的受损[18]。低氧血症还可继发红细胞增多症，出现血液高凝状态、形成微血栓，这一病理过程导致肺血管收缩、血管重塑以及原位血栓形成，造成肺动脉高压[19]。此外，感染NTM 后出现的气道狭窄及阻塞是一种慢性炎症反应，而这种影响气道、肺实质和肺血管的慢性炎症反应导致的肺损伤和炎症级联反应，通过促进血管平滑肌细胞增殖和迁移进而参与血管新生内膜的形成[20-21]，这类病变在临床常表现为休息时或活动后的胸闷气促、呼吸困难及活动耐力的明显下降。

3 预防及治疗

目前尚无研究明确表明可预防NTM 的感染及其感染后相关肺疾病，对于不同的NTM 感染后相关肺疾病的预后有不同的评估手段[22]：感染NTM 后出现的肺结构病变，针对较为常见的支气管扩张、空洞等可根据病情进展及临床症状定期复查肺部高分辨CT 以对比支气管扩张程度及变化，支气管扩张严重指数评分表（BSI 评分表）也可作为次要标准参考；出现肺阻塞性相关疾病时，根据肺功能结果，主要以第1 秒用力呼气容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）、FVC、一氧化碳弥散量（DLCO）作为评估肺通气及换气功能障碍的主要指标，必要时可根据慢性阻塞性肺疾病的治疗指南，选用相应的吸入制剂或家庭氧疗治疗。因分枝杆菌感染是慢性阻塞性肺疾病使用吸入激素的不支持因素，所以临床中常使用双支气管扩张剂治疗，而避免长期使用吸入激素导致感染加重或耐药性加重[23]。针对肺血管病变需要临床中对慢性NTM-PD 动态B 超监测肺动脉压，如出现突发气急加重，D-D 聚体急剧升高，必要时行肺动脉CTA 检查排除肺栓塞，这些都是检测NTM 感染后肺血管病变的主要措施。除了以上动态监测，接受规范化治疗加强自身免疫力及营养支持等措施可减轻临床反应以及疾病进展。

4 中医药治疗NTM 感染后相关肺疾病

近年来，中医药在治疗NTM 感染后相关肺疾病中取得一定疗效[24-25]。在肺结构病变中，针对最常见的支气管扩张，中医药可以减少抗生素的使用以及急性发作的次数，通过对发作期之辛散通络、清肺化痰与稳定期之补虚益气、扶正祛邪的分期论治，扶正固表，调畅气机，以恢复肺系的正常生理活动，早期的中药干预也可以预防气道重构的发生[26]。在治疗NTM 感染后肺阻塞性疾病上，已有研究证明，某些方剂例如清金化痰汤可通过抑制气道高黏液状态以改善胸闷气促等症状及改善预后[27]。机体感染NTM 后出现的肺阻塞性疾病而导致的肺血管病变，中医药可通过改善血液的高凝状态和血管内皮损伤以降低肺动脉压、改善肺功能，进而改善临床症状[28-29]。尽管中医药在临床中有较好的疗效并改善患者生活质量，但目前仍缺乏大样本临床研究，需要今后进一步探究。