白芍总苷联合甲氨蝶呤治疗幼年型特发性关节炎的效果

朱绍会　叶芬　高冬燕　闫威

【摘要】 目的：探究白芍总苷联合甲氨蝶呤治疗幼年型特发性关节炎（JIA）的效果。方法：回顾性收集2021年4月—2023年4月在福建省福州儿童医院治疗的80例JIA患儿的临床资料，根据治疗方案法将其分为参照组（予甲氨蝶呤治疗）及研究组（予以甲氨蝶呤+白芍总苷治疗），各40例。对比两组临床疗效、临床症状（关节压痛评分、关节肿胀评分、晨僵时间）、Th1、Th2细胞、Th1/Th2、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、红细胞沉降率（ESR）、类风湿因子（RF）、不良反应。结果：研究组总有效率高于参照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，研究组关节压痛评分、关节肿胀评分均低于参照组，晨僵时间短于参照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，研究组Th1细胞、Th1/Th2均较参照组低，Th2细胞较参照组高，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，研究组TNF-α、ESR、RF均低于参照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：JIA患儿接受白芍总苷联合甲氨蝶呤治疗，可改善临床症状、Th1、Th2细胞漂移，减轻炎症反应，安全性较高。

【关键词】 白芍总苷 甲氨蝶呤 幼年型特发性关节炎

幼年型特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是一组发病于儿童期，以慢性（持续6周或以上）关节炎为主要特征，可伴有其他组织、器官损害的慢性全身性疾病，是儿童致残及失明的重要原因[1]。临床对JIA的发病机制尚不明确，认为与环境、遗传、病毒感染、免疫调节失衡等关系密切[2]。治疗JIA主要以非甾体抗炎药、糖皮质激素、免疫抑制剂为主，其中非甾体抗炎药是一线用药，能缓解疼痛症状，但不能阻止疾病的进展。传统免疫抑制剂中，甲氨蝶呤是治疗关节炎一线药物，其属于叶酸拮抗剂，可竞争性抑制二氢叶酸还原酶，阻止T细胞增殖，发挥抗炎、免疫抑制作用[3]。但研究显示，非甾体抗炎药联合甲氨蝶呤治疗JIA可短期缓解临床症状，但远期效果不佳，部分患儿病情容易反复，因此需调整用药方案[4]。白芍总苷是一种中成药，为白芍饮片中提取的总苷，药理研究显示联合白芍总苷可多途径抑制免疫反应，对JIA具有较好治疗效果，可减少复发，且能够抗炎、止痛[5]。本文回顾性分析非甾体抗炎药+甲氨蝶呤+白芍总苷治疗JIA的可行性，旨在进一步为临床治疗JIA提供科学依据，具体见下文。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2021年4月—2023年4月在福建省福州儿童医院治疗的80例JIA患儿的临床资料。纳入标准：（1）确诊JIA[6]；（2）关节增强MRI平扫显示不同程度滑膜增厚；（3）有关节肿胀、晨僵、疼痛、活动受限等临床症状；（4）临床资料齐全。排除标准：（1）长期免疫抑制药物服用史；（2）血液系统疾病；（3）感染性关节炎；（4）未规律接受随访。根据治疗方案将患儿分为参照组及研究组，各40例。本研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 非甾体抗炎药物 两组患儿均用非甾体抗炎药治疗，双氯芬酸钠肠溶片（生产厂家：北京诺华制药有限公司，批准文号：国药准字H11021640，规格：25 mg），每天1～3 mg/kg，分2次口服，用药时间为1周。

1.2.2 参照组 本组患儿接受甲氨蝶呤治疗。甲氨蝶呤（生产厂家：湖南正清制药集团股份有限公司，批准文号：国药准字H19983205，规格：2.5 mg）口服，每周1次，每次10 mg/m2，治疗3个月。

1.2.3 研究组 本组患儿接受甲氨蝶呤+白芍總苷治疗。甲氨蝶呤治疗方案与参照组一致。白芍总苷胶囊（生产厂家：宁波立华制药有限公司，批准文号：国药准字H20055058，规格：0.3 g），0.6 g/次，3次/d，治疗3个月。

1.3 观察指标及判定标准

（1）临床疗效：治疗后，关节功能恢复正常，肿胀消失，实验室指标[Th1、Th2、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、类风湿因子（RF）、红细胞沉降率（ESR）]改善超75%即为显效；关节功能改善，肿胀得到缓解，实验室指标改善50%～69%即为有效；关节功能、临床症状均未改善，或加重即为无效。以显效+有效为总有效。（2）临床症状：观察两组晨僵时间、关节压痛评分（0分，按压无痛；1分，按压轻微痛；2分，按压疼痛，表情痛苦；3分，按压疼痛剧烈，拒绝按压）、关节肿胀评分（0分，无肿胀；1分，轮廓轻微隆起；2分，关节周围凹陷消失；3分，肿胀高出骨突）。评估每个压痛、肿胀关节，取平均分。（3）实验室指标：在治疗前、治疗后采集两组静脉血3 mL，使用流式细胞仪检测Th1、Th2细胞，计算Th1/Th2；使用酶联免疫吸附法检测TNF-α、RF；使用自动红细胞沉降率仪检测ESR。（4）不良反应：观察两组恶心呕吐、肝功能损伤、上腹部不适发生情况。

1.4 统计学处理

用SPSS 26.0软件处理数据。以率（%）表示计数资料，用字²检验；以（x±s）表示计量资料，组间比较采用独立样本t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

研究组男23例，女17例；年龄4～15岁，平均（9.88±1.02）岁；平均关节压痛数（6.02±0.75）个，平均关节肿胀数（7.41±1.38）个。参照组男22例，女18例；年龄5～14岁，平均（9.79±1.04）岁；平均关节压痛数（5.97±0.83）个，平均关节肿胀数（7.38±1.41）个。两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较

研究组总有效率高于参照组，差异有统计学意义（字²=6.274，P=0.012），见表1。

2.3 两组临床症状比较

治疗前两组关节压痛评分、关节肿胀评分、晨僵时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，研究组关节压痛评分、关节肿胀评分均低于参照组，晨僵时间短于参照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组Th1、Th2细胞情况比较

治疗前两组Th1细胞、Th2细胞、Th1/Th2比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，研究组Th1细胞、Th1/Th2均较参照组更低，Th2细胞较参照组更高，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组TNF-α、ESR、RF比较

治疗前两组TNF-α、ESR、RF比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，研究组TNF-α、ESR、RF均低于参照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.6 两组不良反应发生情况比较

两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（字²=0.105，P=0.745），见表5。

3 讨论

JIA是儿科常见免疫系统疾病，其属于风湿类疾病，症状以关节肿胀、疼痛为主，严重可导致关节畸形及功能障碍，同时伴有全身各脏器功能受损[7]。目前，临床关于JIA发病机制、高危因素的研究逐步深入[8]，其中免疫因素主要为血液和关节滑膜液中出现抗核抗体和RF等自身抗体；遗传因素为JIA具有遗传易感性；感染因素多与风疹、EB病毒、链球菌感染等有关；环境因素多与气候变化、环境潮湿等有关。此外，选择性免疫球蛋白A（IgA）缺乏症和低丙种球蛋白血症等自身免疫缺陷患儿是JIA高危人群。临床根据JIA特征，2018年国际儿童风湿病试验组织（PRINTO）JIA新分类标准将该病分为全身型JIA、RF阳性JIA、脊柱炎相关JIA、ANA阳性JIA、其他型JIA，病情具有反复发作、预后不佳的特点，患儿关节会受到持续性破坏，致残率极高[9]。故及时诊断、长期监测、慢病管理是JIA患儿治疗的关键。对JIA疾病当前尚无特效治疗方案，主要以免疫抑制剂、肾上腺皮质激素、抗炎药等治疗为主，以改善患儿症状，促进预后[10]。

甲氨蝶呤是一种抗叶酸类肿瘤药物，作用机制为通过抑制胸腺核苷酸合成酶，促进细胞中腺苷释放，控制机体炎症反应，延缓关节损伤，控制病情[11]。该药抗炎效果较好，可抑制二氢叶酸还原酶，但有研究显示，该药起效慢，长时间服用可引发骨髓抑制、感染性疾病、肝肾功能损伤、间质性肺病等，远期效果不佳，降低患儿耐受度[12]。双氯芬酸钠是一种非甾体抗炎药，可抑制二氢乳清酸脱氢酶活性，避免淋巴细胞增生，阻止骨破坏，且双氯芬酸钠通过抑制前列腺素的合成而产生镇痛、抗炎、解热的作用。白芍总苷胶囊具有通络、养血、益气等功效，主其要成分为白芍总苷，现代药理研究显示，白芍总苷可止痛、抗炎、护肝，通过多途径抑制免疫反应[13]。相关动物实验显示，小鼠腹腔内注射白芍总苷可调节细胞免疫活化[14]。也有研究显示，白芍总苷能够抑制淋巴细胞增殖，在治疗系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病中效果显著[15]。本文结果显示，研究组临床疗效、症状改善情况均优于参照组，提示白芍总苷+甲氨蝶呤+非甾体治疗JIA效果确切。

临床研究显示，JIA患儿均伴有T细胞亚群分化异常，主要特点为Th1/Th2失衡，表现出Th1细胞过度活化、应答增强，而Th2细胞亚群应答受到抑制，引发关节滑膜炎症反应[15-16]。JIA患儿关节T细胞活化后，会释放趋化因子，累及关节，致使Th1/Th2失衡、Th1漂移[17]。相关研究也指出，JIA患者CD4+细胞浸润程度较高，认为JIA发病与CD4+细胞功能异常有关，同时Th1细胞介导JIA免疫损伤[18]。本文结果显示，研究组Th1细胞、Th1/Th2均低于参照组，Th2细胞高于参照组，提示白芍总苷+甲氨蝶呤+非甾體可改善JIA患儿Th1、Th2细胞漂移。

临床大量研究显示，TNF-α调控炎症反应，参与免疫系统疾病炎症反应全过程[19]。ESR在机体健康情况下较慢，在机体存在炎症反应或组织损伤时增快。RF可作为评价JIA病情的严重程度指标[20]。本文结果显示，研究组TNF-α、ESR、RF均低于参照组，提示白芍总苷+甲氨蝶呤+非甾体可降低TNF-α、ESR、RF。同时，两组不良反应无差异，提示白芍总苷胶囊不增加不良反应，原因可能在于，其属于中药成分，药性温和。

综上所述，JIA患儿接受白芍总苷+甲氨蝶呤+非甾体治疗，可改善临床症状和Th1、Th2细胞漂移，安全性较高。

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