桂林地区不同年龄段女性乳腺癌不同分子分型特点分析

於桃　彭子军　邓俊耀　唐子翔

【摘要】 目的：探讨本地区不同年龄段乳腺癌分子分型特点和病理特征。方法：收集2021年7月—2023年12月15日在本地区主要女性乳腺癌诊疗点桂林市妇幼健院等医院乳腺科的乳腺癌患者320例的临床病理学资料，包括原发肿瘤肿块大小、淋巴结转移状况、组织学分级、解剖学分期、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）和增殖细胞相关核抗原（Ki-67）及分子分型等。资料按照三个年龄段分组，即：≤35岁组、36～55岁组及>55岁组进行比较分析。

结果：320例女性乳腺癌患者中≤35岁组70例（21.88%），36～55岁组185例（57.81%），>55岁组65例（20.31%）。比较不同年龄段乳腺癌患者的临床病理指标，结果提示，ER、PR表达状态、Ki-67阳性表达水平及分子分型构成比差异均有统计学意义（P<0.05），其中ER阳性率>55岁组最低，为44.62%，与≤35岁组、36～55岁组比较差异有统计学意义（P<0.05）；PR阳性率>55岁组PR最低，并与≤35岁组和36～55岁组差异有统计学意义（P<0.05）；在Ki-67≥14%阳性表达方面，36～55岁组比例最高，为75.68%，>55岁组比例最低，为58.46%，与≤35岁组、36～55岁组差异有统计学意义（P<0.05）。在管腔B1（Luminal B1）型构成比中，>55岁组的比例最低，为10.77%，≤35岁组和36～55岁组的比例均高于>55岁组，且三组比较差异有统计学意义（P<0.05），在三阴性型乳腺癌（TNBC）型构成比中，>55岁组的比例最高，为38.46%，36～55岁组次之，≤35岁组最低，三组比较差异有统计学意义（P<0.05），其余腫瘤肿块最大径、淋巴结转移、组织分级、解剖学分期、HER2、Luminal A型、Luminal B2型、HER2过表达型等各组差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：本地区三个年龄组不同年龄女性乳腺癌患者的临床病理指标的原发肿瘤肿块大小、淋巴结转移、组织学分级、解剖学分期、HER2之间无显著差异，而ER、PR表达状态、Ki-67表达水平及分子分型之间存在显著性差异，三个年龄组的分子分型构成比差异主要是Luminal B1和TNBC构成比不同引起。

【关键词】 乳腺癌 临床病理特征 分子分型 年龄

近年来，随着我国女性乳腺癌发病率逐年增加，针对乳腺癌的相关研究也不断增多，其中针对女性乳腺癌分子分型特点的相关研究已成为热点之一[1]。有研究表明，女性乳腺癌分子分型及相关病理特征的不同与其年龄明显相关[2-3]，本研究旨在分析桂林地区不同年龄段女性乳腺癌分子分型的特点，希望为本地区女性乳腺癌患者的筛查与防治提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2021年7月—2023年12月15日在本地区主要女性乳腺癌诊疗点桂林市妇幼健院（少部分收集其他医院）乳腺科的乳腺癌患者的临床病理资料，包括：原发肿瘤肿块大小、淋巴结转移状况、组织学分级、解剖学分期、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR），人表皮生长因子受体2（HER2）和增殖细胞相关核抗原（Ki-67）及分子分型等。纳入标准：（1）首次发病、首次确诊；（2）经穿刺活检或术后病理检查证实为乳腺癌；（3）临床病理分期为Ⅰ～Ⅲ期；（4）手术前未经任何内分泌治疗、化学药物治疗、放射治疗等；（5）桂林地区居民。排除标准：（1）男性；（2）非浸润性癌；（3）相关临床病理资料不详尽、不确切；（4）双侧乳腺癌；（5）合并其他恶性肿瘤。纳入女性乳腺癌320例，年龄30～86岁，从30岁开始，依照不同年龄段分为三个年龄组：轻年段≤35岁组、中年段36～55岁及老年段>55岁组。本研究经桂林市妇幼保健院医学伦理评审委员会审核批准，所有研究对象均行知情告知并签署知情同意书。

1.2 方法

所有送检病理标本采用10%中性甲醛固定，脱水，石蜡包埋组织切片，切片厚度4 μm，HE染色，光学显微镜下观察。免疫组织化学染色采用EnVision两步法。ER、PR表达结果根据《乳腺癌雌、孕激素受体免疫组织化学检测指南》所提供的标准进行判读，即：（1）阳性，评估整张切片中阳性染色的肿瘤细胞数占所有肿瘤细胞数的比例，当≥1%肿瘤细胞核呈现不同程度的着色时，判为阳性。（2）阴性，整张片<1%肿瘤细胞核呈现不同程度的着色或完全不着色时，判为阴性[4]。HER2抗体按照文献[5]《乳腺癌HER2检测指南（2019版）》所提的标准进行判读，即：HER2免疫组织化学染色细胞膜着色为0～1+时，为阴性；细胞膜着色2+时，无法确定，采用荧光原位杂交（FISH）HER2探针进行HER2基因扩增分析；细胞膜着色3+时，为阳性。Ki-67结果判读是通过肿瘤细胞核内染色阳性所占百分比大小来确定的，所占百分比越大，表达水平越高，增殖能力越强，通常Ki-67≥14%定为阳性。ER、PR、Ki-67阳性均定位于细胞核，HER2阳性定位于细胞膜。采用免疫组织化学技术替代基因表达谱分析技术将所有乳腺癌分为4个亚型：管腔A（Luminal A）型、管腔B（Luminal B）型、人表皮生长因子受体2（HER2）过表达型、三阴性型乳腺癌（TNBC）型[6]。解剖学分期根据美国癌症联合委员会（AJCC）第6版TNM分期。

1.3 统计学处理

利用SPSS 25.0统计软件进行统计学分析。计量资料用（x±s）表示。三个不同年龄组之间的病理资料及分子生物学指标以率（%）表示，采用字²检验进行比较分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 乳腺癌患者的基线资料

320例乳腺癌患者，年龄30～86岁，平均（49.88±9.87）岁。按不同年龄段分组后，其中≤35岁组70例，占21.88%，36～55岁组185例，占57.81%，>55岁65例，占20.31%。

2.2 三组肿瘤大小、淋巴结转移、组织分级及解剖学分期比较

三组肿瘤肿块最大径、淋巴结转移、组织分级及解剖学分期比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.3 三组免疫组化结果特点

三组免疫组化比较结果表明，ER、PR及Ki-67三个指标差异均有统计学意义（P<0.05）。其中ER阳性率：≤35岁组最高，为70.00%；>55岁组最低，为44.62%，与≤35岁组、36～55岁组比较差异均有统计学意义（P=0.003、0.021）；PR阳性率：>55岁组最低，为32.31%，与≤35岁组和36～55岁组比较差异有统计学意义（P=0.010、0.002）；在Ki-67表达水平方面，Ki-67≥14%：36～55岁组占比例最高，为75.68%；>55岁组占比例最低，为58.46%，与≤35岁组、36～55岁组比较差异有统计学意义（P=0.010、0.002），其余各组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.4 三组分子分型的特点

Luminal A型、Luminal B1型、Luminal B2型、HER2过表达型和TNBC占比分别为21.88%、28.44%、9.38%、13.13%和27.19%。三组不同分子分型构成比之间进行比较，差异有统计学意义（字²=18.568，P=0.017）。其中在Luminal B1型的构成比中，>55岁组的比例最低，为10.77%，其余≤35岁组和36～55岁组的比例均高于>55岁组，且三组差异有统计学意义（P=0.001）；在TNBC的構成比中，>55岁组的比例最高，为38.46%，36～55岁组次之，≤35岁组最低，三组间比较差异有统计学意义（P=0.033）。其余各组之间差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3 讨论

乳腺癌是严重威胁女性健康的最常见恶性肿瘤[7]，有研究显示1990—2019年中国女性乳腺癌粗发病率从14.14/10万升至52.81/10万，粗死亡率从7.22/10万上升至13.40/10万[8]。发病率及死亡率从总体上呈上升趋势，其对女性健康的危害不可小视。随着医学科学技术的发展和医疗水平的提高，对乳腺癌的分析研究已经不仅仅停留在肿瘤大小、淋巴结转移、组织分级及解剖学分期等层面上了，对乳腺癌的分子分型的研究也日渐兴盛，并取得了骄人的成就。由于受到种族、地理环境、经济因素，饮食习惯、检测标准等的影响，各地有关乳腺癌分子分型的特点研究报道不尽相同[9-10]，因此，有必要对本地区不同年龄段女性乳腺癌分子分型的特点进行探讨。

3.1 乳腺癌患者不同年龄段的划分及特点

中国女性乳腺癌发病年龄比欧美国家早10岁，平均发病年龄为48.7岁，发病高峰是在中年段45～54岁[11]，本研究显示本地区320例乳腺癌患者的平均年龄是49.88岁，符合我国女性乳腺癌高发年龄段，由于我国年轻女性乳腺癌患者年龄划分是在发病年龄35岁及以下[12]，故本研究将本地区女性乳腺癌患者划分为轻年段≤35岁、中年段36～55岁及老年段>55岁三个年龄组，其占比分别为21.88%、57.81%、20.31%。三个年龄组乳腺癌患者的占比与国内相关报道不一致，於秋燕[3]研究显示，≤40岁组、41～59岁组、≥60岁组占比分别15.43%、68.32%、16.25%；徐佳丽[13]报道，≤40岁组、41～59岁组、≥60岁组占比分别13.15%、67.11%，19.74%；陈江帆[14]报道≤35岁组、36～59岁组、≥60岁组占比分别7.75%、79.07%，13.18%，可能与划分年龄的标准不一致有关。

3.2 不同年龄段乳腺癌患者的临床病理特点

本研究三个年龄组乳腺癌患者，其肿瘤大小，均以最大径≤2 cm为主，其占比分别为61.43%、66.49%、70.77%，淋巴结转情况，其结果分别为8.57%、12.97%、15.38%，组织分级均以Ⅱ级为主，其占比分别57.14%、63.78%、69.23%，解剖学分期均以Ⅰ、Ⅱ为主，其中：Ⅰ期占比分别为35.71%、35.14%、38.46%，Ⅱ期占比分别为47.14%、47.57%、43.08%。将三个年龄组的乳腺癌患者的肿瘤大小、淋巴结转、组织分级及解剖学分期进行比较，结果显示各组间差异均无统计学意义（P>0.05）。分析三个年龄组乳腺癌患者的四个免疫组化指标ER、PR、Ki-67及HER2的结果，发现各年龄组ER、PR及Ki-67这三个指标结果差异均有统计学意义（P<0.05）。其中：ER阳性率：≤35岁组最高，为70.00%；>55岁组最低为44.62%，与≤35岁组、36～55岁组比较差异有统计学意义（P<0.05）；PR阳性率：>55岁组组PR阳性率最低，与≤35岁组和36～55岁组比较差异有统计学意义（P<0.05）；在Ki-67阳性表达方面，Ki-67≥14%，36～55岁组比例最高，为75.68%；>55岁组比例最低，为58.46%，与≤35岁组、36～55岁组比较差异有统计学意义（P<0.05），其余各组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。本研究显示三个年龄组乳腺癌患者的肿瘤大小、淋巴结转移、组织分级、解剖学分期及免疫组化结果与国内相关报道不尽一致，如：戴玉容等[15]报道不同年龄段女性乳腺癌患者的肿瘤大小、淋巴结转移、组织分级，ER等指标有明显差异，而PR、HER2、Ki-67等指标无明显差异；朱秀民[16]研究报道不同年龄女性乳腺癌患者的组织分组无差异，而肿瘤大小、ER、PR、HER2和解剖学分期等均有差异。葛鹏涛等[17]报道不同年龄段乳腺癌患者的肿瘤大小、淋巴结转、组织分级、解剖学分期、ER、PR、HER2等均有差异。这些差异可能与年龄划分的标准不同、地理环境不同、饮食习惯、检测指标所用标准不同等有关。

3.3 不同年龄段乳腺癌患者分子分型的特点

本研究的320例乳腺癌患者中，Luminal A型、Luminal B1型、Luminal B2型、HER2过表达型和TNBC占比分别为21.88%、28.44%、9.38%、13.13%和27.19%。与各地有关乳腺癌分子分型的特点研究报道不尽相同，如：於秋燕[3]的一项回顾性研究显示，363例吉林女性乳腺癌患者中，Luminal A型为9.37%，Luminal B1型为56.20%，Luminal B2型为15.70%，HER2过表达型占6.06%，TNBC占12.67%；李传书等[18]报道大连市226例女性乳腺癌的分子分型情况，其中：Luminal A型为28.8%，Luminal B型为34.10%，HER2过表达型占14.60%，TNBC占22.60%；雷正武[19]研究报道，502例重庆女性乳腺癌患者中，Luminal A型为27.09%，Luminal B型为43.43%，HER2过表达型占12.95%，TNBC占16.53%。这样的差异可能与乳腺癌分子分型标准不同、区域差异、民族分布特点不同等有关。本研究的三个年龄段乳腺癌患者中，Luminal A型、Luminal B1型、Luminal B2型、HER2过表达型、TNBC的构成比情况，≤35岁组不同分子分型占比分别为：22.86%、40.00%、7.14%、11.43%、18.57%；36～55岁组不同分子分型占比分别为22.16%、30.27%、8.65%、12.43%、26.49%；>55岁组不同分子分型占比分别为20.00%、10.77%、13.85%、16.92%、38.46%，三个年龄组的不同分子分型构成比之间进行比较差异有统计学意义（P<0.05），这与国内相关文献[3，20-22]报道相似，但各年龄组各乳腺癌患者各分子分型占比却不尽相同。在Luminal B1的构成比中，>55岁组的型比例最低，为10.77%，≤35岁组和36～55岁组比例均高于>55岁组，且三年龄组比较差异有统计学意义（P<0.05）。在TNBC构成比中，>55岁组的比例最高，为38.46%，36～55岁组次之，≤35岁组最低，三年龄组比较差异有统计学意义（P<0.05）。其余各组之间比较差异无统计学意义（P>0.05）。说明本地区三个年龄组的分子分型构成比差异主要是Luminal B1和TNBC构成比不同引起。

综上所述，本地区三个年龄组不同年龄女性乳腺癌患者的临床病理指标的原发肿瘤肿块大小、淋巴结转移、组织学分级、解剖学分期、HER2之间无显著差异，而ER、PR表达状态、Ki-67表达水平之间存在显著性差异，三个年龄组的分子分型构成比之间有差异，其中主要是Luminal B1和TNBC构成比不同引起。

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