慢性阻塞性肺疾病合并骨质疏松症的研究进展*

贺甜甜,郭思佳,边 菲,黄雲菲,王亚娟

(1.天津中医药大学研究生院,天津301617;2.天津中医药大学第二附属医院呼吸与危重医学科,天津 300250)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种以持续的呼吸道症状和不可逆的气流受限为主的临床常见疾病。COPD常合并多种疾病,包括骨质疏松症(osteoporosis,OP)、心血管疾病、肌肉萎缩、焦虑抑郁状态、肺癌等[1]。OP作为COPD的肺外并发症之一[2],可在COPD患者使用糖皮质激素、全身炎症反应、维生素D缺乏、吸烟、BMI降低、肺功能障碍、活动量减少、高龄等危险因素的作用下发生。有研究表明,OP在COPD患者中十分常见,尤其是在中度、极重度COPD患者中更为常见,并且OP的患病率和严重程度随COPD的严重程度增加而增加[3]。此外,OP还会导致骨折的发生,进一步恶化肺功能,造成COPD患者的残疾和死亡[4]。两种疾病形成恶性循环,给患者带来沉重的负担,极大地影响了其治疗和预后[5]。然而,在COPD合并OP的治疗方面存在着严重的不足[6]。因此,本文阐述COPD合并OP的危险因素、发病机制及治疗的研究进展,以期为COPD合并OP的预防和治疗提供思路。

1 危险因素

1.1 使用糖皮质激素

继发性OP的一个常见诱因就是过量使用糖皮质激素[7]。糖皮质激素可以影响OP患者的成骨细胞和破骨细胞,并能抑制成骨细胞的功能[8]。吸入糖皮质激素还可以使成骨细胞的生成减少而破坏骨稳态,诱导OP[9]。当成骨细胞的功能被抑制时,会对骨代谢产生影响。此外,有研究表明,糖皮质激素会减少肠道钙离子的吸收,使肾钙丢失增加。大剂量的糖皮质激素可以通过抑制睾酮和/或雌激素水平,引起男性和绝经前女性性腺功能减退,从而进一步导致骨质流失[10]。另有研究发现,使用吸入性糖皮质激素的COPD患者,骨密度低于对照组,并且该组患者的BMI明显低于非OP的患者[11]。有学者认为,糖皮质激素用于治疗COPD恶化患者会增加其患OP的风险[12]。

1.2 全身炎症反应

有学者提出COPD不仅是一种肺部疾病,而且越来越被认为是一种全身性炎症性疾病[13]。胡磊等[14]研究表明,COPD患者的骨密度值和肺气肿的程度具有负相关性,并与COPD所造成的系统性炎症有关。炎性细胞因子可参与调节骨吸收,在COPD的发病机制中发挥重要的作用[15]。此外,COPD患者存在的全身性慢性炎症可能对骨稳态有直接的局部影响。白细胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等炎性细胞因子在COPD患者血液中的水平升高,刺激破骨细胞的发育从而使骨吸收上调[9]。有研究表明,IL-17在COPD的发病机制中起重要作用,也与炎症性疾病中的骨破坏有关,其中IL-17A可能通过增强核因子-κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)在骨组织中的局部表达来参与破骨细胞的形成,也可通过调节一些促破骨细胞因子间接促进骨损失[16]。有学者认为IL-17A和IL-10的表达失衡可能是COPD合并OP发生及发展的机制之一[17]。全身炎症反应促使COPD患者骨稳态受影响,成为COPD合并OP的又一危险因素。

1.3 维生素D缺乏

维生素D是骨代谢的一种调节因子,其缺乏会影响肠道的钙吸收,骨骼的钙化受损,继发甲状旁腺功能亢进症,使骨转换率升高,以致骨丢失和骨折风险增加,进一步导致OP的发生[6]。叶品钊等[18]研究发现,老年COPD患者的肺功能与血清维生素D水平呈正相关。然而,维生素D缺乏则可能会增加炎性细胞因子的产生,参与COPD的发病[19]。研究表明,维生素D缺乏与呼吸道症状增加,功能状态下降,运动耐量下降及严重恶化的频率增加有关[20]。维生素D缺乏在COPD患者中常见,其发生率会随COPD 的严重程度增加而增加,并且与OP的发病紧密相关[21]。另有研究表明,在3年随访期间,COPD患者的基线维生素D缺乏是OP发展的危险因素[22]。李考等[23]临床研究发现,维生素D受体中的rs2853561与COPD并发OP具有相关性,但维生素D受体基因单核苷酸多态性在COPD并发OP的具体发病机制中所扮演的角色有待进一步研究。因此,维生素D缺乏作为COPD和OP发病的共同危险因素,也是COPD合并OP的一大危险因素。

1.4 吸烟

吸烟是COPD的重要危险因素,会严重影响血清炎症因子的合成释放,使机体的氧化应激增强,氧化失衡于抗氧化,打破免疫平衡,促进COPD的发展[24]。有研究表明,吸烟与OP和骨折的风险增加有关[25]。陈文文等[26]发现吸烟人群发生OP的概率升高,吸烟是OP的危险因素。此外,吸烟可能会提高老年男性骨转换标志物水平,加快骨流失,增加OP患者骨折的风险[27]。吸烟还可以降低骨密度,并使男性和女性的脊椎骨折风险增加32%和13%,较高的吸烟率可能降低早期COPD患者的骨密度[28]。

1.5 BMI降低

BMI降低是造成COPD老年患者出现OP和骨量减少的危险因素之一[29]。有研究发现,COPD患者的BMI与其骨骼肌的功能及机体的骨密度紧密相关,可作为评价的指标[30]。此外,低BMI可降低COPD患者的肺通气功能,影响患者的肺功能[31]。有研究结果表明,BMI与GOLD分级呈负相关,BMI越低,GOLD分级就越高[32]。BMI降低是相对公认的COPD合并OP的危险因素,具体作用机制尚需进一步探究。

1.6 肺功能障碍

肺功能障碍与OP互为因果,二者可同时存在。随着病程的推进,在COPD患者的肺功能受损加重、活动量减少、日晒减少等因素综合作用下,患者肌肉萎缩甚至骨量减少。研究表明,肺功能下降对COPD老年患者的骨量及骨密度有负面影响[29]。研究结果显示,COPD患者出现OP和骨量减少都与COPD的严重程度有关,且OP的严重程度随COPD严重程度的增加而增加[33-34]。COPD患者病情逐步加重,肺功能障碍,肺泡通气不足,二氧化碳分压增高,二氧化碳潴留引发高碳酸血症。二氧化碳水平升高是破骨细胞活性有力的刺激因素,并且与低骨密度相关,高碳酸血症对骨代谢有明显影响[6]。宋安洋[35]认为高碳酸血症可经过一系列病理生理机制出现高转换的OP。

1.7 活动量减少

在一般人群中,体力活动减少是OP的已知危险因素。COPD患者的病情加重,会引发低氧血症。患者增加体力活动时,缺氧会使其体力活动受限,从而导致体力活动的进一步减少[36]。患者的体力活动减少,长期卧床,阳光照射也会减少,进一步增加骨质流失。因此,其也是COPD合并OP的危险因素。

1.8 高龄

COPD和OP是相互联系的,这两种疾病有着许多共同的危险因素,高龄就是其中之一。研究表明,老年人群在COPD患者中OP的患病率相对较高[37-38]。随着年龄的增加,COPD合并OP患者的病情逐步加重,骨代谢问题逐渐进展,骨流失和钙吸收问题日趋严重[39]。因此,高龄是COPD合并OP的危险因素之一。

除以上已知的危险因素,有学者提出维生素K缺乏也可能是COPD合并OP的潜在联系[40]。研究发现维生素K可影响骨代谢,其在维持骨强度方面发挥着重要作用,它可通过促进成骨细胞向骨细胞的转变和限制破骨细胞的发生来调节骨重塑[41]。维生素K对COPD患者,尤其是肺气肿具有积极作用,可减缓肺气肿进程[42]。因此,维生素K在COPD合并OP患者发病过程中所起的作用需要更多深入的研究。

2 发病机制

2.1 骨保护素(osteoprotegerin,OPG)/核因子-κB受体活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB,RANK)/RANKL系统

骨骼是一种动态组织,骨的形成和吸收是一个动态平衡过程。OPG、RANK及RANKL参与或调节这一平衡[43]。OPG/RANK/RANKL系统在OP的发病机制中起关键作用,并且RANKL和OPG之间的精细平衡受损是OP发生的原因。COPD患者血清中的炎性细胞因子如TNF-α、IL-6和IL-1、RANKL水平升高,使OPG/RANK/RANKL轴的平衡向RANKL倾斜,从而导致COPD患者发生OP[7]。有研究表明,OPG/RANK/RANKL系统、TNF-α及基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-9在COPD稳定期的男性患者的骨密度下降和肺损伤过程中,可能发挥正向的协同作用[44]。另有研究显示,吸烟会激活破骨细胞中RANKL/RANK/OPG通路,导致骨密度降低,最终发生OP[16]。此外,有学者表示该系统的紊乱可能参与了COPD的骨丢失,研究发现RANKL、CD4+T细胞及Th17细胞的表达可能参与了OP的发病机制,是肺部疾病与其主要共病OP的共同机制纽带[45]。所以,OPG/RANK/RANKL系统可能是COPD合并OP的发病机制。

2.2 Wnt信号通路

Wnt信号通路是调控OP发生、发展的一个重要信号系统,它通过影响间充质干细胞和成骨细胞祖细胞的增殖、分化及破骨细胞的骨吸收来维持骨稳态[46]。Wnt家族蛋白成员Wnt1的突变与成骨缺陷及早发性OP的病理进程密切相关[47]。同时,成骨细胞和骨细胞中Wnt信号通路的下游靶基因会受到炎性细胞因子的影响而下调表达,导致成骨细胞和骨细胞的活性被抑制,使得骨质流失加剧,诱发OP[48]。然而,Wnt信号通路的激活则能促进骨形成并缓解OP的发生。此外,Wnt信号通路还可促进气道上皮细胞分化及肺泡的再生,调节肺的正常发育和分化,而该通路的失衡,则会促进COPD等疾病的发生[49]。该通路与COPD的慢性气道炎症、气道重塑及肺气肿的发生与发展密切相关[50],从而在COPD的发生和发展中发挥关键作用[51]。KNEIDINGER等[52]发现肺移植后COPD患者肺组织中的Wnt信号活性降低,而Wnt信号通路的活性受损可能解释了肺气肿和OP的发生。COPD作为一种慢性炎症性疾病,在促炎细胞因子的影响下会抑制骨形成,增加破骨细胞的生成,并通过诱导特定的蛋白与细胞因子来抑制Wnt信号通路,阻碍骨形成,导致OP的发生[53]。因此,Wnt信号通路可能在COPD合并OP的作用机制中发挥重要作用,但目前对这方面的研究有待深入探讨。

2.3 MMP

MMP由破骨细胞和破骨细胞前体细胞及单核/巨噬细胞产生,其刺激破骨细胞性骨吸收,促进OP。MMP水平的升高可能解释COPD患者OP的发生[7],而MMP-9可能是COPD中骨量减少或OP发生的标志[54]。炎性细胞因子会增加COPD患者MMP-9的释放,作用于肺泡细胞外基质及骨基质,使OPG/RANK/RANKL系统失衡,破骨细胞活化,MMP-9出现高表达,使得骨基质吸收增加,最终发生OP。MMP-9还可促进炎性细胞因子在气道内趋化及积聚,进一步加重炎症反应,使气道损伤加重,造成不可逆的气流受限[55]。因此,MMP可能作用于COPD合并OP的发病机制。

3 治 疗

COPD合并OP患者的治疗可以通过非药物和药物干预来实现[56]。

3.1 非药物

戒烟、适量增加体力活动等措施在一定程度上有利于改善COPD合并OP患者的病情及预后。吸烟是COPD合并OP的危险因素,可降低COPD患者的骨密度,加剧其骨折风险。因此,戒烟在COPD合并OP患者的治疗过程中具有重要作用,对预防疾病的进展有一定的作用。就体力活动增加而言,有指南提出稳定期COPD患者应定期进行适当的运动训练[57]。运动训练等体力活动的增加与肺功能、运动能力及全身炎症的有益变化有关[58]。此外,COPD患者增加体力活动,还能改善患者的预后[59]。早期就有研究表明,体力活动水平的提高对OP患者有益,可以减少骨丢失。OP患者在增加户外体力活动时,可以促进骨代谢,从而改善骨密度[60]。

3.2 药物

应当在COPD药物治疗的基础上,同时对OP进行治疗,但在使用糖皮质激素时应对疗程和剂量有所控制[60]。临床上对COPD合并OP治疗药物的研究相对较少,但用于治疗OP的药物指南也可应用于COPD合并OP患者[61]。OP的治疗药物主要包括骨吸收抑制剂、骨形成促进剂等[62]。

3.2.1骨吸收抑制剂

双膦酸盐类、降钙素属于骨吸收抑制剂。有学者提出,双膦酸盐是目前呼吸系统疾病合并OP患者的首选药物[63]。相关研究表明,在治疗COPD合并OP时,将阿仑膦酸钠与钙尔奇D联用可改善患者的骨代谢,且有益于患者肺通气功能的提高[64]。唑来膦酸治疗COPD合并OP,可以改善骨生化指标,增加骨密度,并能改善患者的肺功能及生活质量[65-66],其作用机制可能与抑制RANKL介导的NF-κB信号通路有关[67]。杜娟等[68]研究表明,具有抑制甲状旁腺作用的鲑鱼降钙素与吸入糖皮质激素联合治疗COPD合并OP患者,能明显改善其肺功能,调节血钙水平,提高骨密度,并可减轻骨痛。

3.2.2骨形成促进剂

特立帕肽属于骨形成促进剂,该药在治疗原发性OP及继发性OP方面均有良好疗效,在治疗糖皮质激素继发性OP患者时,可以明显增加患者的骨密度[69]。COPD合并OP患者的危险因素之一就是过量使用糖皮质激素,因此,特立帕肽也可用于COPD合并OP患者的治疗。

3.2.3其他药物

阿法骨化三醇治疗COPD合并OP,可改善其骨代谢[70],还能改善COPD患者的肺功能、临床症状及生活质量[71]。钙补充剂与仙灵骨葆胶囊联合应用使COPD缓解期患者的骨代谢得到明显改善,且对由COPD继发的OP有较好的治疗作用[72]。维生素D、钙剂等治疗OP药物联合COPD治疗的部分常规药物,也可使COPD合并OP患者受益。维生素D是一种必需的补充剂,既可以促进骨形成过程中的钙吸收,也可以改善呼吸系统病变[63]。COPD稳定期患者补充充足的维生素D可以保持血钙、血磷平衡,使肺功能得到改善,炎症得以减轻,并能提高患者的生存质量,改善其预后[73]。黄荣等[74]研究表明,外周血维生素D水平与COPD急性加重期患者的肺功能严重程度具有相关性,维生素D水平越低,患者的肺功能则越差,通过补充维生素D可以帮助改善肺功能。维生素D可以调节COPD患者免疫细胞的活性,增强患者气道的肌肉力量[75]。

此外,阿法骨化醇、碳酸钙D3在治疗COPD合并OP的基础上再联合唑来膦酸可帮助改善肺功能,这可能与其降低血清炎症细胞因子水平有关[76]。

4 小结与展望

COPD与OP都是中老年患者的好发疾病,二者相互关联,可在多种危险因素的影响下通过OPG/RANK/RANKL系统、Wnt信号通路、MMP等可能机制合并发生,严重影响患者的健康。因此,在临床治疗COPD患者的过程中,应注意对其骨密度的筛查,以判断其是否合并OP。在临床研究方面,目前国内外对COPD合并OP的研究多集中于危险因素分析,在发病机制和治疗方面的研究相对较少。然而,了解其发病机制,掌握其治疗手段尤为重要。因此,未来对COPD合并OP的发病机制和治疗的进一步探究对防治该病具有深远意义。