于增瑞治疗早发性卵巢功能不全经验※

刘惠杰 于增瑞

(北京市平谷区中医医院综合门诊,北京 101200)

早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)最早称为原发性卵巢功能不全[1]。2016年欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)将原发性卵巢功能不全更改为 POI[2]。2016 年中华医学会妇产科学分会结合中国国情将 POI 定义为女性40岁前出现的卵巢活动衰退临床综合征,以月经紊乱(如停经或稀发月经)伴高促性腺激素和低雌激素为特征,其临床诊断标准为:停经或月经稀发至少4个月;连续2次检查(间隔>4周)卵泡刺激素(FSH)>25 U/L[3]。近年来,学术界普遍认为POI更能体现疾病的发展过程,卵巢早衰的概念被逐渐淡化。

于增瑞,北京市平谷区中医医院主任医师,第六批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师,全国名老中医药专家,第三届“首都国医名师”,第四、六批北京市老中医药专家学术经验传承工作指导老师,北京中医药“薪火传承3+3工程”建设项目指导老师,北京中医药“双百工程”指导老师,享受国务院政府特殊津贴专家。躬身临床50余年,擅长治疗不孕不育及内科疑难杂症。兹将其治疗POI经验介绍如下。

1 POI中医病机

POI临床多表现为停经或月经稀发,月经后错或不孕,伴有月经量少、性欲淡漠、潮热出汗、急躁易怒、白发早生、脱发等多种症状。一般归为中医学“月经早断”范畴。如《傅青主女科》曰“经云女子七七而天癸绝。有年未至七七而经水先断者……而大补其肾水……则精溢而经水自通矣”[4]。于老师认为,本病发病特点主要是衰老提前,女性的衰老规律诚如《内经》所言,女性的生殖功能在35岁之后随年龄增长而减退,五七阳明脉衰,六七三阳脉衰于上,七七任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭,地道不通,故形坏而无子。在多种病因作用下,如先天不足、早产或后天损伤(多产房劳、多次堕胎、人工流产等),七情内伤,气机不畅,房事不节,导致气血乏源,精不化血,阴精亏虚,冲任亏损,血海失常。本病主要责之肾脏,与肝、脾关系密切,病位在胞宫胞络。肾主藏精,主生殖,为先天之本,经水出诸肾,肾精充足,冲脉之血充盛,血海满盈,下流胞宫,妇女才能引经孕育。女子以肝为先天,肝藏血,司血海,主疏泄,其功能正常则气机畅通,冲脉血海满则溢,月事正常。肾、肝为母子之脏,肾中精气赖于肝血滋养,若肝血不足,则会影响肾中精气充养而发生经量减少甚至闭经。肾为先天之本,脾乃后天之本,脾主运化,为气血生化之源,内养五脏,外濡肌肤,有“统血”“摄血”作用,而胞宫的经、孕、产、育,均以血为用。且先天之精有赖后天水谷充养,脾气运化正常,其水谷精微才能顺利转输至其他脏腑,而且脾气健旺,可活血利水,避免产生痰、饮、湿、瘀等病理产物,使卵巢气血流通。故于老师认为POI的根本病机是肾脏亏虚,肾脏亏虚则五脏功能不调,五脏功能失衡,产生气滞、痰凝、血瘀等实邪,形成以虚为本,虚实夹杂的病机特点。

2 POI辨证治疗原则

治疗以月经病、不孕症为主要表现的POI,于老师常说“种子先调经,调经须补肾,补肾分阴阳,虚实标本顾”。临证治疗时,若患者已具有正常的月经周期,则采用“调周法”以滋阴补阳,调周助孕;若患者月经后错、月经稀发、闭经则采用辨证论治。

2.1 “调周法”治则 “调周法”为行经期、经后期、经间期、经前期四期分期论治。行经期为重阳转阴之时,此期胞脉充盛,由满而溢,泻而不藏,排出经血,治宜疏肝祛瘀,活血调经。经后期即卵泡期,此期血海空虚,阴血不足,子宫藏而不泻,呈现阴长的动态变化,为重阴状态,治宜滋补肝肾,育阴养血。经间期又称排卵期,此期阴充阳长,为阴阳转化,重阴转阳之时,此期为排出卵子关键时期,治宜滋养精血同时,温肾疏肝,活血助孕以促卵泡排出。经前期即黄体期,此期阴长阳充渐至重阳,重阳是指月经周期阴阳消长节律中阳生的高峰时期,此时阴阳俱盛,治宜温养脾肾,调冲任以固本。

2.2 种子先调经,调经须补肾 《济阴纲目》云“求子之法莫先调经”[5],故种子先调经。月经是女性的特殊生理,是女性生殖功能成熟的标志之一。月经的生成是脏腑、气血、经络作用胞宫的生理现象。中医学认为,肾气-天癸-冲任-胞宫为月经产生的轴心,这与现代医学的下丘脑-垂体-卵巢-子宫轴的作用相对应。月经的产生与肾气充盛、天癸成熟、冲任通畅、脏腑气血旺盛有关。《素问·上古天真论》有“女子七岁,肾气盛,齿更发长,二七而天癸至,任脉通,太冲脉盛,月事以时下”[6]。《傅青主女科》云“经水出诸肾”,对女子而言,肾为经水之源,肾气充沛则月经按期来潮,反之肾气不足,则月经错后或闭止不通。故补肾是治疗月经病及POI的重要法则。

2.3 补肾分阴阳,虚实标本顾 肾的精气包括肾阴肾阳两个方面。肾阴对脏腑起着濡润、滋养作用。肾阳是人体阳气根本,对脏腑起着温煦、生化作用。两者相互依存,相互为用,又相互制约,维持着人体阴阳的相对平衡,维持着人体生命活动和机体的稳定状态。张景岳论“命门为精血之海,脾胃为水谷之海,均为五脏六腑之本”[7],命门,即指肾。故肾藏精,主生殖,胞络系于肾,肾是人体生命的根本。临证中补肾当分阴阳,于老师常选用二至丸、六味地黄丸、左归丸滋补阴肾,选用二仙汤、金匮肾气丸、右归丸温补肾阳。

此外,于老师认为,POI很少见纯虚或纯实证,常见虚实夹杂、本虚标实证。故临证治疗在补肾同时,须兼顾五脏阴阳虚实,兼痰浊、血瘀、水饮等实邪,忌纯补纯泻,当细心判断标本虚实,以不变应万变。

3 治疗POI常用经验方

3.1 六二五合方 药物组成:熟地黄10～15 g,山药15～20 g,山茱萸6～10 g,茯苓10～15 g,泽泻10 g,牡丹皮10～15 g,墨旱莲10～15 g,女贞子15 g,枸杞10～15 g,菟丝子10～15 g,覆盆子10～15 g,五味子3～6 g,车前子10～15 g。本方由六味地黄丸(《小儿药证直诀》)、二至丸(《医方集解》)、五子衍宗丸(《证治准绳》)组成。治疗肾阴亏虚型POI,功效滋补肾阴。此类患者表现为月经续断,闭经,潮热盗汗,口干舌燥,急躁易怒,失眠,阴道分泌物减少,性欲减退等症状。方中以六味地黄丸(山茱萸、牡丹皮、熟地黄、茯苓、泽泻、山药)滋补肾阴,辅以二至丸(墨旱莲、女贞子)滋阴清热,五子衍宗丸(枸杞、菟丝子、覆盆子、五味子、车前子)补肾生精。全方共奏滋阴清热之功。于老师临证应用时常加血肉有情之品如阿胶、龟甲、牡蛎增强填补阴精之功。若患者下焦浊蕴不重,则车前子、泽泻、茯苓等通利之品可酌减使用。

3.2 四二五合方 药物组成:当归10～15 g,白芍10～15 g,川芎6～10 g,熟地黄10～15 g,仙茅10 g,淫羊藿10 g,覆盆子10 g,菟丝子15 g,五味子6 g,车前子10 g,枸杞15 g,牛膝10 g。本方由四物汤、二仙汤、五子衍宗丸组成。治疗血虚肾亏型POI,功效养血益阴,补肾生精。此类患者表现为月经续断,闭经,精神疲惫,记忆力减退,腋毛及阴毛脱落,生殖器萎缩,乳房萎缩,阴道分泌物减少,性欲减退等症状。方中用四物汤(熟地黄、当归、川芎、白芍)养血益阴,五子衍宗丸(枸杞、菟丝子、覆盆子、五味子、车前子)补肾气,二仙汤(仙茅、淫羊藿)补肾壮阳,加牛膝补肾通经。全方既补肾阴又补肾阳,兼而养血,补肾阳能鼓动肾气,补肾阴以增加精液,养血兼通,使肾气充实,肾精满而月经复来。于老师临证应用时加鹿角胶、紫河车等血肉有情之品填精,加芦巴子、小茴香、紫石英等鼓动肾气。

3.3 归芍地黄汤 药物组成:当归10～15 g,白芍10～15 g,赤芍10～15 g,生地黄10～15 g,山药10～30 g,山茱萸6 g,牡丹皮10 g,茯苓10～15 g,泽泻10 g,地骨皮10～15 g,桑叶10～30 g,牡蛎30 g。本方由六味地黄丸加当归、白芍、地骨皮、桑叶、牡蛎组成。治疗阴虚火旺型POI,功效滋肾清热。此类患者除表现为月经续断、闭经外,还可见头昏头痛,耳鸣目眩,腰脚酸软,午后潮热,骨蒸盗汗,吐血,手足心热,咽干口燥,舌红少苔,脉细数等症状。归芍地黄汤出自《症因脉治》,为六味地黄丸加当归、白芍而成。方中生地黄、山茱萸、山药滋补肝肾之阴;茯苓、牡丹皮、泽泻清热利湿。六味相配,补中有泻,开阖得宜。再配当归、白芍养血益阴,使阴血充足;地骨皮滋阴清热止汗;桑叶疏散风热,凉血清肺润燥,金水相生以滋阴敛汗;牡蛎益阴潜阳,固涩敛汗,全方滋阴潜阳。若耳鸣头晕、咽干口燥等火旺症状重者,可加黄柏、知母,知母甘寒上清肺金而泻火,下润肾燥而滋阴,黄柏苦寒坚阴,清热泻火,二者共奏滋阴降火之功。

4 临床用药配伍特色

4.1 兼顾五脏用药

4.1.1 补肾分阴药、阳药 补肾中药众多,临证需分清补肾药走气分还是血分,补肾阴还是补肾阳,大致可将补肾药分成阴药和阳药以便临床选用。于老师常用入肾经的阳药有:巴戟天、淫羊藿、鹿角霜、仙茅、肉苁蓉、韭菜子、蛇床子、肉桂、附子等;入肾经的阴药有:熟地黄、白芍、玄参、龟甲、女贞子、墨旱莲、桑椹、五味子等;阴阳双补之品:枸杞、菟丝子、覆盆子等。填补肾精的血肉有情之品:鹿角胶、紫河车、阿胶。另外,还有入肾经的“通补”之品,即在补肾同时有祛风、祛湿、化瘀之功,如楮实子、补骨脂、葫芦巴、石斛、花椒、蒺藜、土茯苓、水蛭、泽泻、车前子、蛇床子、茺蔚子等。

4.1.2 兼顾他脏用药 临证时,POI患者亦可兼有心肾不交症状,在补肾同时,需兼顾补心,于老师常用桂枝龙骨牡蛎汤或黄连阿胶汤来交通心肾,多选用桂枝-炙甘草温运心阳;桂枝-远志宣发心阳;黄连-阿胶清心滋阴;栀子-豆豉清热交通上下;龙骨-牡蛎潜阳益阴。兼肝郁,常配合疏肝之品,多采用柴胡、香附、郁金、青皮等。兼脾不健运症状,常采用党参、白术、茯苓、山药等健运中州之品。兼肺脏不固,常采用天冬、沙参、黄芪、五味子等益肺,润肺,敛肺。

4.2 兼顾实邪用药 于老师认为,POI病机在肾虚基础上,常有气滞、痰凝、血瘀等实邪,形成以虚为本、虚实夹杂的病机特点。针对实邪用药,需药专力效。对于兼夹湿邪者,以巴戟天温肾燥湿,茯苓健脾利湿,泽泻、车前子益肾利湿,猪苓养阴利湿;兼夹痰饮者,加芥子破壅豁痰,半夏燥湿化痰,陈皮行气化痰之品;兼夹血瘀者,加水蛭益肾化瘀,益母草通经化瘀,牡丹皮凉血化瘀,泽兰利水化瘀,丹参、红花养血化瘀。

4.3 用药配伍 特色药物的使用不仅在于单品的选用,更需注意药物之间的配伍应用,配伍不同,功效迥异,治疗POI于老师常用的药物配伍如下。

女贞子-墨旱莲:二者配伍来源于二至丸。女贞子甘苦凉,入肝、肾经,补益肝肾,清虚热,明目[8]。墨旱莲味甘、酸,入足少阴肾、足厥阴肝经,益肝肾,乌须发[9]。二者配伍益肾强阴,乌须黑发,药力平稳,无峻补弊端,取冬夏二至以名,亦阳生阴长之义。

仙茅-淫羊藿:仙茅、淫羊藿二药是现代经典名方“二仙汤”的主药。仙茅味辛,性温,入肝肾二经,强阳道,补精血,明眼目,坚骨髓(《雷公炮制药性解》)。黄元御称其暖水荣木,复脉清风,滋筋力,益房帷[9]。淫羊藿,《神农本草经》云其主阴痿绝伤,茎中通,利小便,益气力,强志。二者配伍,温肾而不燥,于老师一般用量为6～10 g,POI患者临证用量不可过大,以免扰动血海致阴血耗伤。

地骨皮-牡丹皮:地骨皮是枸杞的根皮,味甘淡,性寒,入肺、肝、肾经。《本草备要》谓其甘、寒,清润,不泥不滞,有降肺中伏火、泻肝肾虚热、凉血而补正气之功[10]。牡丹皮苦、辛,微寒,入心、肝、肾经,有清热凉血、活血化瘀、退虚热功效。《本草纲目》云其治手、足少阴、厥阴四经血分伏火[11]。《本草求真》认为牡丹皮能泻阴中之火,使火退而阴生,故入足少阴而佐滋补之用。《药品化义》云“地骨皮,外祛无定虚邪,内除有汗骨蒸,上理头风,中去胸胁气,下利大小肠,通能奏效……且牡丹皮能去血中热,地骨皮能去气中之热”。故地骨皮、牡丹皮二者配伍清气分、血分之热,凉血清润,不泥不滞,对于潮热盗汗、骨蒸烦躁等症疗效显著。

桑叶-牡蛎:桑叶味苦、甘,性微寒,入肺、肝经,有疏散风热、清肝明目、清肺润燥之效。《本草新编》谓“桑叶之功,更佳于桑皮,最善补骨中之髓、填肾中之精,止身中之汗,填脑明目,活血生津,种子安胎,调和血脉,通利关节……老男人可以扶衰却老,老妇人可以还少生儿”[12]。牡蛎咸,微寒,入肝、胆、肾经。《本草纲目》载其化痰软坚,清热除湿,止心脾气痛,痢下,赤白浊,消癥瘕积块,瘿疾结核。桑叶质轻而清热止汗,牡蛎质重而敛阳止汗,二者一轻一重,一上一下,一润一敛,配伍应用治疗POI引起的潮热盗汗,效如桴鼓。

瓜蒌-石斛:瓜蒌味甘,微苦,性微寒,入手太阴肺经,清心润肺,洗垢除烦,开胸膈之痹结,涤涎沫之胶黏,最洗瘀浊,善解懊恼[13]。《本草新编》载“瓜蒌最能下气涤秽,尤消郁开胃……祛痰,又解渴生津,下乳”。叶天士在《本草经解》中谓“石斛补五脏虚劳羸瘦,强阴益精,久服厚肠胃”[14]。瓜蒌、石斛是近代名医刘奉五先生所创瓜石汤的主药[15],二药相伍,共奏宽胸润肠、益胃除热之功,用于阳气过盛、胃中燥热、灼伤津液的月经稀发、月经后错及闭经等症。

天冬-地黄:天冬味苦甘,性寒,入肺、肾经,有清肺降火、滋阴润燥之功。地黄味甘苦,性寒,入心、肝、肾经,有养血滋阴、补精益髓之功。二药性味相同,配伍应用,一者入肺法天,一者入肾法地,有金水相生之妙,共奏滋阴益肾之功。用于POI所致的烦热、燥渴、盗汗之症。

5 典型病例

唐某,女,25岁。2017年9月11日初诊。主诉:未避孕2年同居未孕。现病史:平素月经后错,月经量少,末次月经2017年7月22日。既往查FSH值升高,在其他医院诊断为POI。刻诊:正值经期,经至腹痛而发凉,月经量少,经中夹有血块,腰酸畏寒,纳可寐安,二便调,素日带下淋漓。舌质红,苔薄白,脉沉弦。西医诊断:不孕症;POI。中医诊断:不孕症;月经后错。证属肾虚肝郁,冲任虚寒。治宜益肾疏肝通络。药物组成:柴胡10 g,赤芍10 g,白芍10 g,鸡血藤15 g,女贞子15 g,枸杞15 g,菟丝子15 g,当归10 g,熟地黄10 g,丹参15 g,生蒲黄10 g,莪术10 g,益母草15 g,淫羊藿10 g,牛膝15 g,炙甘草10 g。日1剂,水煎2次取汁300 mL,分早、晚2次服。服7剂。八珍益母胶囊3粒,每日3次服,服3个月。2017年9月18日二诊,诉经行6天,目前月经已净,2017年9月12日查睾酮(T):32 ng/mL, FSH:28.82 U/L,黄体生成激素(LH):7.02 U/L,催乳激素(PRL): 27.54 ng/mL,孕酮(P):0.5 ng/mL,雌二醇(E2):24.0 ng/L。治宜滋补肝肾,育阴养血。药物组成:当归10 g,熟地黄10 g,白芍10 g,女贞子15 g,墨旱莲15 g,枸杞15 g,酒茱萸10 g,葛根10 g,淫羊藿10 g,丹参10 g,龟甲10 g,黄精10 g,炙甘草10 g,醋香附10 g。每日1剂,服7剂。2017年9月25日三诊,诉近两日白带略多,舌脉同前。治宜温肾疏肝健脾。药物组成:肉苁蓉10 g,巴戟天10 g,淫羊藿10 g,当归10 g,熟地黄10 g,覆盆子15 g,丹参10 g,续断10 g,盐小茴香10 g,葫芦巴10 g,菟丝子15 g,鹿角霜10 g,醋香附10 g,炙甘草10 g。每日1剂,服7剂。遵月经周期按“调周法”中药调理2个月后,2017年11月29日四诊。服药后于2017年11月23日经至,经行6天,经至腹痛,经量增多,舌质红,苔薄黄白相兼,脉弦细。2017年11月24日查T :0.22 ng/mL,PRL:45.81 ng/mL,FSH :9.5 U/L,LH:1.98 U/L, P<0.1 ng/mL,E2:42.09 ng/L。治宜滋肾养血疏肝。药物组成:当归10 g,熟地黄10 g,白芍10 g,女贞子15 g,枸杞15 g,山茱萸10 g,龟甲10 g,北沙参10 g,石斛10 g,柴胡10 g,炒麦芽30 g,牛膝10 g,葛根10 g,香附10 g,甘草10 g。每日1剂,服7剂。定坤丹服3个月,每日中午服1丸。2017年12月13日五诊,月经第20天,带下渐多,时而便稀。舌质红,苔薄白,脉弦细。治宜温肾疏肝健脾(排卵期)。药物组成:紫石英30 g,肉苁蓉10 g,淫羊藿10 g,当归10 g,熟地黄10 g,白芍10 g,覆盆子15 g,小茴香10 g,丹参15 g,香附10 g,炒麦芽30 g,牛膝10 g,肉桂6 g,芦巴子10 g,炙甘草10 g。每日1剂,服7剂。2017年12月20日六诊。病史同前,末次月经2017年12月18日,月经来潮3天,经量中等偏少,经至腹痛腰酸,纳差,便稀。舌红,苔薄白,脉弦细尺沉。治宜滋肾养血调冲。药物组成:当归10 g,熟地黄10 g,白芍10 g,女贞子15 g,枸杞15 g,山茱萸10 g,龟甲10 g,北沙参10 g,炒麦芽30 g,香附10 g,肉苁蓉10 g,牛膝15 g,炙甘草10 g。每日1剂,服7剂。2018年1月10日七诊,月经未行,舌红,苔薄白,脉弦滑。治宜温肾疏肝调冲。药物组成:柴胡10 g,当归10 g,白芍10 g,熟地黄10 g,女贞子15 g,枸杞15 g,葛根10 g,淫羊藿10 g,覆盆子15 g,炒麦芽30 g,牛膝15 g,香附10 g,紫石英30 g,炙甘草10 g。每日1剂,服7剂。2018年1月17日八诊,月经未行,时感乏力,尿频。舌质红,苔薄白,左寸脉滑,右脉弦细。查尿人绒毛膜促性腺激素(HCG):(+)。治宜益脾肾,养胎元。药物组成:续断10 g,桑寄生15 g,菟丝子15 g,阿胶(烊化)15 g,炒白术10 g,黄芩10 g,白芍10 g,苎麻根10 g,炙甘草10 g。每日1剂,服7剂。后随访生一龙凤胎,母子康健。

按:本例患者岁值育龄期而出现POI,加之盼子心切,情绪易紧张,影响肝之疏泄,气血运行受阻,血海不能按时盈满,以致月经后错,月经量少;腰为肾之府,肾精不足,失于濡养,腰府空虚,温煦不足则腰酸畏寒;肝经气血郁滞,胞脉不畅,冲任虚寒则经行腹痛,兼有血块。结合舌脉辨证为“肝郁肾虚,冲任虚寒”,以肾虚为本,肝郁为标,治疗以疏肝益肾为基础,结合“调周法”而喜获麟儿。初诊,患者月经多日未行,时值经期。处方以赤芍、白芍、当归、熟地黄、鸡血藤、丹参养血和血;女贞子、枸杞、菟丝子滋肾阴;淫羊藿温肾阳;生蒲黄、莪术、益母草、牛膝活血化瘀通经;柴胡疏肝理气。全方共奏益肾疏肝通络之功。使患者于经期时培正祛瘀,经血顺势而下,不留瘀滞。二诊时为经后期,患者无特殊不适,舌脉同前,此期血海空虚,阴血不足,子宫藏而不泻,呈现阴长的动态变化,治宜滋补肝肾,育阴养血,故采用于老师经验方归芍地黄汤加减以滋肾养血。三诊时为经间期,此期为阴充阳长,重阴转阳之时,治宜健脾温肾疏肝,故以肉苁蓉、巴戟天、淫羊藿、鹿角霜、葫芦巴、菟丝子温肾;熟地黄、覆盆子填精;当归、丹参、续断活血养血;小茴香、香附、炙甘草疏肝健脾。四、五、六诊均遵经后期、经间期、经前期调治之法,七诊时,患者妊娠,以益脾肾、养胎元之法调理,予寿胎丸加减,以续断、桑寄生、菟丝子、阿胶益肾养胎;白术、甘草、白芍健脾养阴;黄芩、苎麻根均为安胎圣药,全方共奏健运中州、益肾养胎之功。

6 结语

POI的临床调治复杂,于老师强调患者月经正常来潮后,遣方用药当结合患者不同年龄、不同阶段、不同目的,结合现代医学的化验检查,采用“调周法”,灵活运用滋肾、温肾、养阴、养血、疏肝、健脾之法,方可获得满意疗效。临证中,POI的治疗宗旨虽不离肾,但也不可拘泥于滋阴补肾的固法之中,调冲任、疏肝、健脾、降肺、益心等方法“有的放矢”,方能效如桴鼓。