国产罗红霉素制剂质量分析

牟建平?肖静?朱玲?贺晓文?曾小梅?滕宝霞

国产罗红霉素制剂质量分析

牟建平 肖静 朱玲 贺晓文 曾小梅 滕宝霞*

（甘肃省药品检验研究院  兰州  730060）

摘要：目的 对国内市场中的罗红霉素制剂（片剂、分散片、胶囊剂、颗粒剂及干混悬剂）进行全面地质量分析，评价其安全性、有效性和质量可控性。方法 依据现行法定质量标准，对罗红霉素制剂进行标准检验，比较不同企业产品的质量现状，分析国内罗红霉素制剂质量的总体水平。针对不同现行标准的差异，结合文献调研，开展探索性研究，分别采用《中国药典》2020年版、EP10.8以及通过仿制药一致性评价企业标准所收载的方法对诸制剂进行比较分析。结果 本次抽样涉及的79家罗红霉素制剂生产企业337批次样品，涉及全国31个省市自治区，涉及生产企业79家，其中抽到罗红霉素片61批次、分散片83批次、胶囊149批次、颗粒剂32批次和干混悬剂12批次，按法定标准检验，均符合规定，合格率为100.0%。与参比制剂溶出行为相比较，制剂的溶出度较上次国家药品抽检质量有了明显提升。结论 罗红霉素制剂现行质量标准可行，质量状况较好。

关键词：罗红霉素制剂；质量分析；有关物质；渗透行为

中图分类号：R978.1文献标志码：A

Quality analysis of the domestic roxithromycin preparation

Mu Jianping， Xiao Jing， Zhu Ling， He Xiaowen， Zeng Xiaomei， and Teng Baoxia

（Gansu Institute for Drug Control， Lanzhou 730060）

Abstract Objective A comprehensive quality analysis and evaluation of roxithromycin preparations （tablets， dispersed tablets， capsules， granules and dry suspensions） listed in China were conducted in the present study from the perspectives of effectiveness， rationality and quality control. Methods Based on the current statutory quality standards， the roxithromycin preparation was subjected to standard inspection to analyze the overall level of the quality of roxithromycin tablets in China， to compare the quality of products in different enterprises， and to carry out exploratory studies， which are analyzed using the Chinese Pharmacopoeia version 2020， ep10.8， and the roxithromycin method as received by the corporate standard for consistency assessment of generic drugs. Results This sampling involved 337 batches of samples from 79 manufacturing enterprises for roxithromycin preparation， which involved 31 provinces， municipalities and autonomous regions throughout the country. Of these， 61 batches of roxithromycin tablets， 83 batches of dispersive tablets， 149 batches of capsules， 32 batches of granules and 12 batches of dry suspension were drawn and examined according to legal standards， all of which were found to be in compliance with the regulations with a pass rate of 100.0%. Compared with the dissolution behavior of the reference formulation， the dissolution rate of the formulation had significantly improved compared to the last national drug sampling quality. Conclusion The current quality standard of roxithromycin preparation was feasible and the quality status was good.

Key words Roxithromycin formulation; Quality analysis; Related substances; Osmotic behavior

羅红霉素（roxithromycin）是德国Roussel-Uclaf公司于20世纪80年代初开发的十四元环口服用大环内酯类抗生素。1981年大正制药公司、美国雅培公司获得罗红霉素的生产专利。1987年罗红霉素片在法国首次上市，商品名为罗力得（Rulide）；现为国家药监局公布的参比制剂。国内浙江震元制药有限公司于1995年首仿成功。罗红霉素剂型主要为口服固体制剂，包括片剂、分散片、胶囊、颗粒剂和干混悬剂，规格有25、50和75、150和300 mg等。罗红霉素为非国家基本药物。国内有制剂生产企业122家，批准文号240个。罗红霉素片、胶囊、颗粒剂和干混悬剂收载于《中国药典》2020年版[1]，罗红霉素分散片收载于《中国药典》2010年版二部[2]。目前有5家企业的片剂和分散片通过仿制药一致性评价。

1 仪器与试药

Chromaster系列高效液相色谱仪（PDA检测器，日立公司）；LC-20AT型高效液相色谱仪（岛津公司）；Agilent 708-DS型溶出度仪、μFluxTM型药物渗透性测定仪、酸度计（型号：FE28，Mettler Toledo公司）；电子天平（型号：DU205，Mettler Toledo公司）。

罗红霉素对照品（批号130557-201604，含量96.0%）、红霉素标准品（批号130307-201417，含量928 u/mg）来自中国食品药品检定研究院；罗红霉素系统适用性对照品（批号2.1）、罗红霉素杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质H、杂质I、杂质J和杂质K对照品为EP标准物质；罗红霉素原料药（浙江震元制药有限公司，浙江国邦药业有限公司，上海现代哈森药业有限公司，黄石世星药业有限责任公司）；罗红霉素片原研药（赛诺菲制药有限公司）。罗红霉素制剂均为2022年国家评价性抽检样品，337批样品来自79家生产企业。

乙腈（色谱纯，德国Merck公司）；磷酸二氢铵、三乙胺、氢氧化钠（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）；磷脂溶液（批号：520852，美国Pion Inc公司）；ASB（pH7.4）溶液（批号：520945，美国Pion Inc公司）。

2 方法

2.1 法定检验

根据各生产企业药品批准文号信息，按各自现行质量标准进行法定检验。

2.2 探索性研究

根据法定检验结果，参考相关文献，围绕着药品安全性、有效性和质量标准的可控性，进一步对罗红霉素的原料、有关物质、制剂溶出行为的一致性、制剂的渗透行为等项目开展探索性研究[3-9]。

有关物质分别采用《中国药典》2020年版和EP10.8有关物质检查方法，对79家生产企业的抽验样品、4家原料药和强制降解样品进行比较分析，并探讨的杂质来源。

制剂溶出行为一致性选择代表性企业的罗红霉素胶囊、片剂、颗粒剂和分散片样品，分别选择水、pH 1.2盐酸介质、pH 4.5、pH 5.5醋酸溶液和pH 6.0、pH 6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，采用《中国药典》的溶出度方法测定溶出量，采用AV值法比较它们与原研制剂溶出行为的一致性。

制剂渗透行为为了反映制剂体外溶出行为与体内吸收的相关性，采用药物渗透性测定仪，比较不同制剂渗透吸收行为的差异，进一步评价其是否与原研制剂生物等效[8]。采用《中国药典》溶出度的HPLC方法测定渗透量。

3 结果与讨论

3.1 法定检验结果

337批罗红霉素制剂（罗红霉素片61批，罗红霉素分散片83批，罗红霉素胶囊149批，罗红霉素颗粒32批，罗红霉素干混悬剂12批），按现行质量标准检验均符合规定，合格率为100.0%。由于样品来自31个省市自治区，抽检结果基本可以反映出目前该品种国内的生产、使用情况。与往年罗红霉素制剂全国抽验（2012年罗红霉素胶囊、颗粒和干混悬剂合格率99.57%）和（2019年罗红霉素片合格率99.7%）结果合格率进行比较，罗红霉素制剂的产品质量有了明显提升。

3.1.1 有关物质

罗红霉素片最大单个杂质结果在0.2%～0.7%之间，平均值为0.3%，杂质总量的结果在0.6%～2.8%之间，平均值为1.5%；罗红霉素分散片最大单个杂质结果在0.1%～0.8%之间，平均值为0.3%，杂质总量的结果在0.4%～2.6%之间，平均值为1.4%；罗红霉素胶囊最大单个杂质结果在0.1%～0.8%之间，平均值为0.4%，杂质总量的结果在0.7%～3.4%之间，平均值为1.5%。单个杂质含量结果频数分布图见图1。可见，罗红霉素不同制剂间的杂质含量无明显差异，基本一致。

3.1.2 溶出度

按现行质量标准检验，罗红霉素片平均溶出量均值为97%，最小值为91%，最大值为105%；罗红霉素分散片平均溶出量均值为93.9%，最小值为82%，最大值为101%；罗红霉素胶囊平均溶出量均值为94%，最大值118%，最小值67%；罗红霉素颗粒平均溶出量均值为97%。最大值111%，最小值81%；罗红霉素干混悬剂溶出度平均值在86%～96%之间。罗红霉素制剂总体溶出情况较好。

3.1.3 含量测定

按现行质量标准检验，罗红霉素片含量在92.1%～105.2%之間，均值为98.3%；罗红霉素分散片含量在91.6%～104.0%之间，均值为98.2%；罗红霉素胶囊含量在93.5%～107.5%之间，均值为100.8%；罗红霉素颗粒含量在92.5%～106.2%之间，均值为98.6%；罗红霉素干混悬剂含量在94.2%～100.2%之间，均值为97.6%；含量测定结果频数分布图见图2。

3.2 探索性研究结果

3.2.1 罗红霉素原料药

晶型结构本次抽样涉及浙江震元制药、浙江国邦药业、上海现代哈森（商丘）药业和黄石世星药业有限责任公司的原料药，经粉末X光衍射分析和红外检测，罗红霉素原料药为A、B和C 3种晶型[4]。

有关物质对《中国药典》和EP的有关物质分析方法进行比较，11个已知杂质在二者均得到有效地分离（图3）；对4个企业的罗红霉素原料药，分别采用两种方法进行检测，结果显示，原料中杂质的检出个数以及检出量基本一致（图4）；通过与已知对照品的比较，可知杂质G小于0.05%，单个最大杂质主要为杂质C或F。4家国产罗红霉素原料药杂质相比基本一致，最大杂质含量和总杂含量略有不同，国邦和上海哈森原料药的杂质略小于震元和黄石世星原料药，不同生产工艺对有关物质影响不大。欧洲药典与《中国药典》有关物质测定比较，杂质数量、大小上基本一致，中国药典方法色谱条件简单，测定的重现性好。

溶解速率选择6种溶出介质（水、pH 1.2盐酸溶液、pH 4.5溶液、pH 6.8缓冲液、pH 5.5醋酸溶液和pH 6.0磷酸盐缓冲液），考察原料药的溶出速率。罗红霉素原料在pH5.5的醋酸溶液中的溶解速率最快，各原料药溶解主要集中在前5～20 min（图5），溶解程度差异较大，这可能与原料的生产工艺有关。

渗透速率罗红霉素属于BSC II类药物，具有低溶解，高渗透性。采用Pion MacroFluxTM药物渗透性测定仪对原料的渗透速率进行测定，其渗透速率Cmax和AUC的几何均值比值的90%置信区间数值均在80.0%～125.0%之间。

3.2.2 罗红霉素制剂

有关物质比较罗红霉素片剂、分散片、胶囊的有关物质检测结果，单个最大杂质以杂质C或杂质F为主；对比不同剂型间的有关物质，杂质数量、大小、分布上基本一致，均与其原料药相同，说明制剂生产工艺的差异没有引起有关物质的变化；对比不同制剂生产企业的有关物质，比较各制剂生产企业平均的杂质含量，同一原料药来源不同企业最大杂质含量和总杂含量无明显区别。溶出行为选择代表性企业的罗红霉素胶囊、片剂、颗粒剂、分散片，分别比较它们与原研制剂（参比制剂）溶出行为的差异。结果显示，在6种溶出介质中，罗红霉素制剂在水和pH1.2的盐酸溶液中的溶出量最低（图6），在pH6.0和pH5.5的介质中，15 min的溶出量达到80%以上；颗粒剂的溶出速度相对较快（图7）；11家企业中10家企业的产品与参比制剂溶出行为的相似性较好，较上次国家药品抽检情况（21家企业中有4家企业溶出行为与原研相似）比较[4]，本次抽检样品质量有了明显提升。

制剂的渗透行为进一步评价不同制剂渗透行为的差异。结果显示，受试制剂（片剂、胶囊以及原料药）渗透速率J的90%置信区间为0.4067～

0.5316 μg/（min/cm），药物吸收总量（ρmax）的90%的置信区间为67.56～198.87 μg；与参比制剂比较，渗透速率Cmax和AUC几何均值比值的90%置信区间数值均在80.0%～125.0%之间。符合《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》中生物等效可接受标准。通过对不同制剂渗透结果的对比，考察辅料对罗红霉素渗透性的影响。罗红霉素胶囊75 min时的渗透量约为7.96%，罗红霉素分散片约为7.96%，震元原料药75 min时的渗透约为7.31%，而罗红霉素原研片75 min时的渗透约为6.19%，由此可见，罗红霉素胶囊、罗红霉素分散片中的辅料对原料的渗透性没有影响，而原研片剂中的辅料对罗红霉素的渗透性可能略有干扰。由于所有受试制剂在30 min内均能溶出完全，药物的渗透性不再受其溶出的限制，故而辅料（种类和用量等）成为影响主成分渗透性的关键因素。

4 结论

本次国家药品抽验按法定检验结合探索性研究，从药品实际检测情况、质量标准和影响药品质量的因素等方面对罗红霉素制剂进行了较全面的分析评价。根据调研情况，生产企业均按照批准处方、工艺生产，建立有内控标准，检验项目与现行法定标准一致，限度均严于现行标准；按法定标准检验，337批次样品全部符合规定；提示目前国内生产的罗红霉素片总体质量较好，标准可行。

对罗红霉素原料及不同制剂渗透结果的对比，说明国产制剂的处方对药物的渗透性没有影响。选取有代表性的企业产品与参比制剂的溶出度进行相似性比较，结果较上次国家药品抽检有明显提升。

研究中发现罗红霉素诸制剂在质量标准方面存在以下不足：①罗红霉素颗粒剂（包衣颗粒）溶出度检测方法不适用；②罗红霉素颗粒剂、干混悬剂主要用于儿童，辅料占比大，标准中无有关物质检查项，应选择关键杂质作为控制指标。此外，对罗红霉素采用EP10.8与《中国药典》2020年版有关物质测定比较，结果样品中杂质数量、大小上基本一致，《中国药典》方法色谱条件简单，测定的重现性好。

参 考 文 献

国家药典委员会. 中华人民共和国药典（2020年版二部）[M]. 北京： 中国医药科技出版社， 2020.

国家药典委员会. 中华人民共和国药典（2010年版二部）[M]. 北京： 中国医药科技出版社， 2010.

胡昌勤. 对抗生素药品评价性抽验基本思路与方法的思考[J]. 中国抗生素杂志， 2013， 38（1）： 1-11.

刘亚威， 傅蓉， 邹宇， 等. 国产罗红霉素片质量分析[J]. 中国抗生素杂志， 2019， 44（6）： 711-715.

范巧云， 陆赛花， 刘莉， 等. 罗红霉素分散片有关物质分析方法优化及一致性评价研究[J]. 药物评价研究， 2022， 45（6）： 1099-1107.

杨谣谣. 罗红霉素胶囊质量一致性评价的生产工艺与质量评价体系研究[D]. 山西医科大学， 2019.

孙娜， 李瑞， 于学珍， 等. 罗红霉素原研制剂与自研制剂有关物质及降解机制研究[J]. 中国现代应用药学， 2019， 36（8）： 940-945.

王文丽， 张晓明， 柯靜， 等. 采用平行人工渗透膜试验研究氨酚羟考酮片中对乙酰氨基酚和盐酸羟考酮的溶解性与渗透性[J]. 中国药学杂志， 2021， 56（21）： 1735-1739.

李文东， 王成刚， 王俊秋. 国产罗红霉素杂质谱及与合成工艺相关性评价[J]. 药物分析杂志， 2015， 35（2）： 320-327.

项目基金：甘肃省药品监督管理局药品监管科学研究项目（No. 2023GSMPA069和No. 2023GSMPA007）

作者简介：牟建平，男，生于1990年，硕士，工程师，主要从事抗生素药品检验、药品、化妆品微生物检验工作，E-mail： 837506034@qq.com

*通信作者，E-mail： tengbx66@126.com

第一作者：牟建平，2015年毕业于兰州大学药物化学专业，获硕士学位，工程师，2015年12月至今就职于甘肃省药品检验研究院微生物检验研究室，主持完成科研项目2项；多次承担和参与国家药品抽检工作，第一作者发表科研论文8篇，参编出版专著2部。

通信作者，滕宝霞，1988年毕业于兰州大学生物化学专业，获理学学士学位，主任药师，甘肃省药品检验研究院微生物检验研究室主任，从事生物制品，抗生素药品检验研究，药品、化妆品、保健食品等微生物的检验检验研究工作。主持和完成科研项目15项，其中主持甘肃省科技厅省长基金1项、科技支撑1项、科技攻关1项，获甘肃省科技进步奖1项；发表科研论文50余篇，Sci2篇，国家级30余篇；主编出版专著两部。