基于中药质量标志物的中药产业高质量发展技术策略△

张铁军

天津药物研究院，天津市中药质量标志物重点实验室，天津 300462

中药质量是中药安全性、有效性的表现形式，是中药临床疗效的保障，也是中药产业发展的生命线。中药质量研究历来是行业关注的焦点，中药质量标准和质量控制研究与应用是中药产业高质量发展的关键，关系到中医药科学和产业发展的国家战略问题。长期以来，业界同仁从多方面探索中药质量控制方法，大大提升了我国中药质量控制水平。但是，中药理论体系、药物原料、制造过程及临床疗效表现方式等多方面的复杂性和特殊性给中药质量控制带来极大难度，只有在理论思想、研究模式、评价指标、质控体系和科学监管等方面实现实质性突破，才能对中药的有效性进行完整表达质量的整体评价，建立全周期的质量控制体系，并为科学监管提供有效的工具，保证中药的安全、有效和质量可控，促进行业高质量发展。

2016 年，刘昌孝院士在系统梳理中药理论体系和中药产业特点的基础上，针对中药质量评价和质量控制的现实问题，提出“中药质量标志物（Qmarker）”的新概念与核心理论。质量标志物的核心反映了中药治疗疾病的本质特征，有利于建立专属性、针对性的质量评价方法和质量标准，着眼于中药材、生产、体内全过程的特有、差异、动态变化和质量的传递性、溯源性，有利于建立可传递和溯源的全程质量控制体系。本文基于中药质量标志物的核心理论、研究模式和方法，通过对中药质量特点及质量控制存在问题分析，提出促进中药产业高质量发展的技术策略与技术路径。

1 中药质量特点

中药质量具有明显的自身特点，与其理论体系与经验的形成、所用原料特点、临床疾病的药物干预方式及其有效性的表达方式等密切相关，这些特点决定了中药质量控制的难度。

1.1 中药质量属性特点

1.1.1 中药质量的本草学属性 中药作为传承历史悠久的传统药物，其质量的科学内涵具有明显的本草学属性，包括基原、产地、用药部位、采收时间及加工炮制方法等在长期应用历史过程中的沿革变迁；质量评价指标方法的认识和确定；药性药效与质量的相关性认识及其在临证治法、遣方用药当中的运用等。这些认识奠定了中药质量评价的基本框架和准则，同时，也是加深中药质量科学内涵研究的重要依据和线索路径。

1.1.2 中药质量的生物学内涵 中药质量的生物学内涵包含两层含义：一是中药大多是来源于生物有机体，其质量形成必定要遵循生物的起源与演化、遗传与变异，以及种群与生态环境的多重多元的关联和变化规律。更与化学成分的生源途径、生态因子、种质及栽培技术等密切相关。二是中药质量是反映中药对于临床疾病的疗效作用，是对疾病人群生理病理过程的综合生物效应的表达，因此，应下沉到“方-证对应”的临床治疗环境，从临床疗效、作用原理和患者获益的角度评价中药质量。

1.1.3 中药质量的化学实质 中药质量实质上是外源性的化学物质作用于人体生理病理过程的综合生物效应。但中药与化学药不同，其化学物质组存在自身的形成、种类、存在形式、传递和变化过程，以及成分之间的传输、代谢和交互作用等特殊性，是中药质量的重要特点。

1.2 中药复杂体系特点

中药复杂体系特点决定了中药质量的复杂性，主要体现在以下几个方面。

1.2.1 化学物质基础的复杂性 首先是成分数量众多，每一味药材可含有数百种化学成分，多味中药组成的复方成分更为复杂；二是成分类型复杂多样，由不同物种的生源途径决定的不同结构类型次生代谢产物是中药活性成分的主要来源，此外，多糖、肽类等大分子成分也越来越多表现出新的生物活性；三是化学成分的存在形式多样，中药复杂体系体现化学成分的特殊存在形式，如有机无机络合、分子团、嵌合体、纳米粒、胶束等多种存在形式，这些不同存在形式表现不同的体内过程和生物效应。

1.2.2 生物效应表达的复杂性 首先，中药成分多样，具有不同的生物活性，出现“一物多性”“一物多效”“一物多用”的现象，“多元药效”是中药的一大特点。中药的“多元药效”表达是由其复杂的化学物质基础决定的，其化学生物学实质可能表现为：1）同一成分可作用于多靶点；2）同一成分在体内可代谢为多个不同成分，产生不同的生物效应；3）同一药材的多个不同成分，表达多元的生物活性；4）同一药材不同组织部位的成分存在差异，表现功效的差异；5）炮制产生化学成分变化，改变药效。第二，中药多以复方的形式临床应用，是在临床治疗环境中以“方-证对应”的形式发挥临床疗效，所谓“用其所长”，有效性“针对性表达”，并在配伍环境中发挥协同作用。三是体内过程复杂性，中药多成分的体内暴露及其动力学规律是中药有效性表达的物质基础和客观依据。在传统药性理论中，药性走守、气味薄厚、升降浮沉、归经、引经报使、相须等基本概念中均包含药物成分的药代动力学及体内过程（ADME/T）的科学内涵。

1.3 中药产业链特点

中药的产业链长，中药自种子萌发（植物来源中药）直至进入人体之前的整个过程即中药的形成过程，包括种植、采收加工、炮制加工、提取纯化、制剂成型等，是中药质量的形成过程，其中任何环节的变化均会影响中药质量，中药形成全过程的视角也为中药全程质量控制提供方法和参考。

中药的体内过程是中药发挥疗效的环节，中药制剂中的原型成分并不等同于最终效应成分，大多数中药临床口服药物，原型成分需吸收入血才能发挥作用，从质量传递与溯源的角度，血中的效应成分是质量传递体系的最终环节，因此，原型成分阐明之后，应进一步分析入血成分及其代谢产物，以确定最终效应成分。体内过程及其动力学规律研究进一步阐明中药药效物质基础和作用机制，为中药质量的传递与溯源奠定基础。

2 中药质量评价与质量控制存在问题

鉴于中药质量的复杂性，现行的中药质量研究模式、评价体系与控制方法尚存在诸多问题，难以满足中药质量整体评价和系统控制的要求：1）缺少系统理论指导，研究碎片化，多为重复性工作，未形成科学研究模式；2）评价指标与有效性的关联性不强，并且以“成分-药效”的研究不能对中药的有效性进行完整表达；3）质量评价指标单一，难以反映中药复杂体系的整体质量特征；4）缺乏针对中药产业特点和药品全生命周期所建立的全程质量控制体系。

3 基于中药质量标志物的中药质量控制技术路径

针对中药质量特点、质量控制需求及现实问题，为践行“四个面向”的思想，突破制约中药质量控制的“卡脖子”的关键技术，促进中药产业高质量发展，刘昌孝院士创建了中药质量标志物核心理论。该理论核心内容包括特有性、可测性、有效性、传递性、配伍环境五要素，反映了其与中医药理论的有效性、安全性的密切关联，基于中药全生命周期的动态变化和质量的传递和溯源，有利于建立全程质量控制体系。首先，建立了中药质量控制共性关键技术：1）建立基于“性-效-物”三元论的中药质量标志物发现技术，阐述中药质量属性的完整性科学内涵。2）建立点-线-面-体结合生物效价评价的多元质量控制技术，形成整体质量控制新模式。3）建立物质基础-有效性-近红外过程控制的逐级关联和转换技术，应用量化数理模型和评价指数控制质量，实现在线数字化管控。其次，建立了质控指标特有性发现-传递与溯源-有效性表达的三维研究模式。最后，将中药质量标志物的核心理论与研究方法应用到质量评价、标准提升、生产质控和科学监管中，促进中药产业的高质量发展。

3.1 基于中药特点与临床疗效的有效性完整表达与针对表达

3.1.1 “性-效-物”三元论的有效性完整表达 安全、有效是药品的核心要求，是质量控制的基础与依据。质量控制指标要与药品的安全有效性密切相关。中药的有效性具有多元功效的特点，“一物多效”“一物多用”的现象普遍存在，因此，质量评价和质量控制应具有有效性完整表达的整体视角。中药的有效性表达应回归中医理论对中药有效性的认识，在中医理论中，药性与药效均是中药的基本属性和有效性的核心内容，反映了中药的本质特征，性味配伍则是遣药制方的关键环节，也是阐明中药作用机制的重要基础理论，是从不同侧面、不同角度对中药的生物效应表达的客观描述。药味和药效体现中药的物质基础作用人体疾病主体的不同层面、不同方式的生物效应表达形式，两者呈现复杂的离合关系。以往研究多基于物质-药效的二维研究模式，而忽视了药性在中药有效性表达、临证治法和质量评价中的重要意义。中药质量标志物提出“性-效-物”三元论的中药有效性及质量标志物发现研究模式，将药性和药效均纳入中药有效性表达的研究范畴，并作为药效物质基础及质量标志物确定的重要依据。进一步应用仿生技术、计算机模拟技术、化学生物学及多组学技术方法，对中药性/效物质基础进行性味拆分-表征-辨识-界定，建立了基于“性-效-物”三元论的中药有效性完整表达的质量标志物确定创新技术方法和研究路径。

3.1.2 基于方-证对应与配伍环境的有效性的针对表达 多元功效是中药有效性的特点，但在临床疾病干预的客观环境中，并非需要发挥其所有功效，而是在方证对应和配伍环境下用其所长，因此，基于临床应用需要，中药的药效物质基础和质量标志物的确定还需要“针对性表达”。例如，三七具有止血和活血化瘀的多重功效，若在治疗瘀血阻络证的脑栓塞复方新药中，应取其活血化瘀之功效，药效物质基础为皂苷类成分，该类成分为工艺路线优选和工艺参数优化的依据，也是质量控制的关键指标；而在治疗出血性疾病的复方新药中，应取其止血功效，药效物质基础为三七素，并作为制订工艺路线和质量标准的依据。

3.2 基于特有性的专属性质量评价指标的分析与确定

不同来源的中药材具有相同的化学成分，特有性是中药鉴别、质量评价和质量控制的重要条件，物质的特有性是决定药材品质功效差异的内在依据。一个科学的质量评价方法或质量标准应具有对特定药材的针对性、专属性，若以普遍存在的成分作为含量测定指标，不能准确评价不同药材各自特有的质量特点。成分的特有性是质量控制方法专属性的基本条件，其重要价值在于可对不同药材进行有效的鉴别、评价和质量控制。因此，中药质量控制应基于中药成分的特有性。

3.2.1 特有性的内涵 特有性是中药质量标志物五要素之一，是指所确定的质量标志物应具有特有性、专属性特征，其包含两层含义：1）能代表和反映同一类药材的共有并区别于其他类药材的特征性成分；2）能反映同一类不同种药材之间的差异性成分。由于很多中药基原亲缘接近，成分类似，药效和药性等方面差异和倾向可能反映在成分的种类、含量或不同成分之间的相对比例等不同方面[1]。例如，陈皮中不含香豆素类成分，枳实、枳壳含有香豆素类成分；陈皮、枳实和枳壳中的橙皮苷、柚皮苷及辛弗林的含量存在较大差异[2]。

3.2.2 特有性的来源与依据 中药化学成分的特有性是由其所处植物类群、次生代谢产物的生源途径、生态环境条件、药用部位、采收时间、炮制加工方法等所决定的。

植物来源中药的化学成分多为植物的次生代谢产物，具有明显的种属特异性，这是由其不同遗传背景的生源途径所决定的。近缘类群之间的差异与其在漫长的起源与演化过程中各自的地质历程及生态历程密切相关，一般认为“属”是单元发生的自然类群，属内亲缘关系近的种群含有该属的原始化学成分，分布于属的原始种保存地；与祖种亲缘关系较远的类群含有该属的新生（进化）化学成分，分布于属的进化中心或多样中心。生态条件是植物次生代谢产物合成的必要条件，不同生态条件下可形成不同的“化学型”（生态型），特别是影响化学成分的含量。

药用植物次生代谢产物生物合成具有组织和器官的特异性，在细胞水平上，植物在细胞不同区室中合成不同种类的次生代谢产物。在特定的器官组织内合成或积累特异的化合物是次生代谢的一个特点。次生代谢途径中关键酶基因的表达往往也具有组织器官的特异性，次生代谢产物的合成也相应地具有组织器官特异性。例如，槟榔和大腹皮均来源于棕榈科植物槟榔Areca CatechuL.，分别为种子和果皮，槟榔以槟榔碱类为主，槟榔次碱类含量略低；但大腹皮以槟榔次碱类为主，几乎不含槟榔碱类成分[3]。

物候的变化体现了植物体内初生和次生代谢产物对环境变化的适应，因此，处于不同物候期的药用植物，其药用部位的化学物质的积累是动态的、有节律的[4-5]。在不同物候期对药材进行采收，采收到的药材化学成分必定存在差异。例如，青皮与陈皮均为芸香科植物橘Citrus reticulataBlanco 及其栽培变种的干燥果皮，由于物候期的不同，青皮中川陈皮素和橘皮素含量明显高于陈皮，两者辛弗林含量差异显著，青皮辛弗林含量较陈皮高。枳实与枳壳均来源于芸香科植物酸橙Citrus aurantiumL.及其栽培变种，由于物候期的不同，两者所含成分亦存在差异，最能体现枳实的特征成分是生物碱辛弗林；枳壳的特征成分是黄酮类成分，如柚皮苷、新橙皮苷等[2]。研究发现，随着酸橙果实成熟度的增加，总黄酮、总生物碱的含量均呈现下降的趋势[6]。黄酮类成分中，枳实中总黄酮、橙皮苷、芸香柚皮苷含量较高，而枳壳中以新橙皮苷和柚皮苷含量较高[7]。此外，枳实中辛弗林及柠檬苦素的含量也高于枳壳[8-9]。还有青翘与老翘[10-12]、西青果与诃子[13]亦存在类似规律。

炮制加工是中医药的重要特色，通过炮制加工达到减毒增效、改变药性和有利于煎出的目的。炮制过程可提高或降低药材中化学成分的含量，甚至可使某些化学成分消失或产生新物质，红参为人参经蒸制后的干燥根和根茎，与人参对比，红参中产生了特有成分。人参中的皂苷类成分受热一方面会发生糖苷键断裂，导致相对分子质量较大的皂苷转化为相对分子质量较小的皂苷，另一方面产生构型转变，生成一些特有皂苷如人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh1、人参皂苷Rf2、人参皂苷Rk1、人参皂苷F4、人参皂苷Rs4等[14]。

3.2.3 特有性的研究路径 化学成分的特有性研究不但基于实验证据，而且还需理论分析支持，避免由于实验样本、实验过程等方面原因所引起的误差和误判，得出具有理论支持的特有性结论。

3.2.3.1 特有性的实验研究方法 液相色谱-质谱联用技术是化学物质组的系统辨识最常用方法。特有性是指所研究的药材与其对比性药材在化学成分上的区别和特异性区别。因此，实验样品的代表性、覆盖度及方法的一致性至关重要；文献来源的证据作为必要的参考和佐证，也要从样品、方法等方面进行系统分析和甄别，才能得出真实、合理的结论；成分含量的因素也是特有性的要素之一，由于不同种下类群、产地、生境来源的样品差异较大，因此，需要较大量不同来源的样品和数据，以满足样品覆盖度和变化范围的要求，并从中分析凝练规律性的差异，得出特有性结论。

3.2.3.2 特有性的理论分析路径 在实验研究的基础上，需从中药化学成分的植物体内合成、次生代谢成分的变化等方面进行理论分析，得出特有性的理论依据。以植物亲缘关系学、系统与进化植物学、植物化学分类学等理论，分析各原料药材的植物学分类地位、系统位置和起源演化规律；基于原料药材化学物质组和植物亲缘学分析结果，提炼各药材的特有性成分和特征性成分，对各成分进行次生代谢产物生源途径分析，明确成分特有性的生源学依据；结合药材的入药部位及显微组织特有性、采收期和生物生长时期的特有性，以及生态环境及化学性状环境饰变特点，分析不同基原、不同入药部位、不同炮制方法及不同采收时间的化学成分差异性，为聚焦质量标志物提供理论和研究证据。

3.3 基于可测性的整体质量标准的建立

中药化学成分的复杂性、生物效应的多样性构成中药质量的多重特点。单一或少数几个指标难以评价中药质量的完整性。为了客观全面和针对性地评价中药质量，本课题组提出基于成分可测性的点-线-面-体结合的质量评价思路，其包含着3 层含义，即成分的含量是否足够大以能满足测定和质量控制的要求、是否有专属性的测定方法及含量测定是否能反映多元质量属性的全貌。按照中药成分及其有效性表达特点，可将成分分成指标成分、指示性成分、类成分和全息成分，并以分主次、分层级的思路，建立点-线-面-体的整体质量标准。

3.4 基于传递与溯源的全程质量控制体系的建立

3.4.1 传递与溯源的科学内涵及其意义 传递与溯源是中药质量标志物五要素的重要内容之一，是反映中药物质基础形成、变化、传递规律、面向中药全产业链和全程质量控制体系建立思想的重要体现。传递和溯源是一条中药全生命周期上的双向思维：从中药药用物质基础的形成变化直至最终化学成分的体内发挥生物效应，是中药全生命周期的质量形成和疗效发挥的正向传递过程。而从体内发挥疗效的效应成分回溯的药物制剂的原型成分直至饮片、药材中成分是逆向溯源过程。以传递与溯源为指导思想，有利于确定最终体内发挥疗效的物质基础，并溯源确定制剂中的药效物质基础及质控指标，进一步溯源至原料饮片和药材的质控指标和质量标准；有利于以质量标志物为“尺子”和“工具”，建立“药材好，药才好”的全程质量控制体系。

3.4.2 全程质量控制体系建立 目前，中药质量控制多采用各种在线或离线分析的方法，如化学成分分析、指纹图谱、近红外在线检测等，对中药制药过程单元或者制药过程中间体进行检测，且现行的大多数中药成分制剂中的含量测定指标是选择易得、易测的指标进行含量测定，指标的选择及象征性意义大于质量控制实际意义，较少地从中药生产的全过程角度考虑中药质量在各生产单元之间的传递规律，当中药质量出现波动，或者正常的生产过程出现扰动，会发生质量变异及其在整个生产链条的传播，最终导致中药制剂质量的波动；此外，中药材、中药饮片及中成药整体产业链并未形成以质量为核心的全程质控体系，三者之间的标准和规范缺乏有机和系统的关联，缺乏中药全产业链的系统指导，导致不同环节的标准和规范之间不协调，不能有效衔接。中药质量标志物面向中药形成的全生命周期，提出基于传递与溯源的中药生产全过程的质量控制理念与思路，通过基础研究凝练和确定中药质量标志物，并以中药质量标志物为“尺子”，建立从药材生产、饮片加工、中药提取、制剂工艺、仓储物流直至临床药物警戒多环节的、横跨中药农业生产、中药工业制造、中药商业物流、中药临床应用全过程的质量控制和质量保障体系。

4 结语

中药质量是中药安全有效的保障，中药质量关乎国民生命健康，也关乎中药产业的健康发展。以往中药质量研究与质量控制模式难以满足中药复杂体系的质量控制要求，需要在理论、模式、技术方法和研究路径上实现质的突破。中药质量标志物新概念与核心理论针对中药复杂体系特点和全产业链系统质控要求，以有效性、特有性、可测性、传递与溯源及配伍环境五要素为核心内容，有利于建立与中药临床效用密切关联、特有专属、整体评价和面向中药全产业链的质量标准和质量控制体系，并为行业监管提供科学、有效的“监管工具”，对于提高我国中药质量标准和质量控制水平具有重大的现实意义。

[利益冲突]本文不存在任何利益冲突。