脂肪酸低共熔溶剂对姜黄素的溶解作用

摘要：制备了辛酸（C8）分别与癸酸（C10）、月桂酸（C12）及肉豆蔻酸（C14）形成的 C8-C10、 C8-C12、C8-C14 3 种脂肪酸低共熔溶剂（DES）。C8-C10、C8-C12、C8-C14 对姜黄素的溶解 度分别为 1.11、1.24、1.44 mmol/L，比姜黄素在水中的溶解度分别提高了约 29、32、38 倍。 通过 Gaussian 模拟计算，得到姜黄素与 C8、C10、C12、C14 形成的分子缔合物的吉布斯自由 能分别为−48.49、−64.27、−91.26、−120.59 kJ/mol。姜黄素与烷基链最长的 C14 形成“三明 治”型分子缔合物，具有最强的氢键和疏水缔合作用，使姜黄素在 C8-C14 脂肪酸 DES 中表现 出最高的溶解度和最强的紫外吸收及荧光发射强度。姜黄素在 C8-C10、C8-C12、C8-C14 3 种 脂肪酸 DES 中均具有显著提高的稳定性和 1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基清除能力。

关键词：低共熔溶剂（DES）；姜黄素；溶解；氢键；疏水作用

中图分类号：O645.16

文献标志码：A

低共熔溶剂（Deep Eutectic Solvent， DES）是由两 种或两种以上组分通过氢键结合而形成的低熔点混 合物。自 Abbott 等[1] 于 2003 年首次报道 DES 以来， 许多物质包括氯化胆碱、葡萄糖、氨基酸、脂肪酸等 被发现能够形成 DES。作为一种新型绿色溶剂 ， DES 具有成本低廉、制备简单、生物安全性高、组成 与性质易于调控等优点，被广泛应用于天然产物提 取[2]、生物质转化[3] 等领域。

姜黄素是一种从姜黄根茎中提取分离出来的多 酚类天然活性物。研究表明姜黄素具有很高的医用 价值，如抗氧化[4]、抗肿瘤[5] 等药理作用。但是，姜黄 素在水中的溶解度很低、稳定性很差，这严重限制了 姜黄素的实际应用效果。使用表面活性剂胶束、囊 泡、脂质体以及蛋白质颗粒等包载系统可以有效改 善姜黄素的上述问题[6-7]。但是，这些包载系统还存 在成分安全性低 、制备工艺复杂等缺点。最近 ， DES 被用于姜黄素的提取和溶解。Jeliński 等[8] 制备 了氯化胆碱为氢键受体与甘油、果糖等氢键供体所 形成的 DES，并考察了 DES 对姜黄素的溶解性能。

相比于姜黄素在水中的低溶解性，这些 DES 对姜黄 素具有显著增强的溶解能力。李佳[9] 使用 12 种 DES 提取姜黄素，发现 DES 的种类、组分物质的量 之比、含水量等条件均可对姜黄素的提取产生影 响。 Shekaari 等[10] 进一步研究了水分对氯化胆碱类 DES 溶解姜黄素的影响，他们通过实验和活度系数 模型发现含水量的增加不利于 DES 对姜黄素的溶 解。目前报道的研究主要采用低熔点的氯化胆碱类 DES。然而，在与水接触时，由于亲水性铵盐的氯化 胆碱类 DES 的化学性质不稳定，容易发生分解，使得 人们开始关注和研究疏水性 DES 的制备和应用[11]。

脂肪酸是一类天然羧酸化合物，广泛存在于动 物脂肪、植物坚果及种子内。脂肪酸可以与氯化胆 碱、醇类等物质共同形成 DES。烷基链长度不同的 脂肪酸也能够通过氢键作用形 成 DES。脂肪 酸 DES 已被用于相变材料制备、金属离子萃取[12] 等方 面。脂肪酸带有长烷基链，从而使脂肪酸类 DES 的 熔点较高，通常需要较高的制备温度。因此，目前鲜 见脂肪酸类 DES 用于姜黄素的提取和溶解。已有研究表明[13] ，将烷基链长度不同的脂肪酸混合，通过调 节脂肪酸分子之间的相互作用，能够进一步降低脂 肪酸类 DES 的熔点。本文研究烷基链长度不同的脂 肪酸形成的 DES 对姜黄素的溶解作用。将辛酸（C8） 分别与癸酸（C10）、月桂酸（C12）和肉豆蔻酸（C14） 混合 ，采用加热-冷却方法[14] 制备了 C8-C10、 C8- C12 和 C8-C14 3 种脂肪酸 DES，测定了 3 种脂肪酸 DES 对姜黄素的溶解度，使用 Gaussian 软件模拟计 算了姜黄素与不同脂肪酸的分子缔合作用，并考察 了姜黄素在 3 种脂肪酸 DES 中的紫外和荧光性质、 稳定性和 1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基清 除性能。

1""" 实验部分

1.1 试剂和原料

姜黄素（Curcumin）：纯度gt;70%，阿拉丁生化科技 股份有限公司；C8：纯度gt;98%，上海泰坦科技股份有 限公司；C10：纯度gt;98%，上海泰坦科技股份有限公 司 ；C12：纯度≥99%，国药集团化学试剂有限公司； C14：纯度≥99%，Sigma-Aldrich 试剂有限公司；DPPH： 纯度 98%，北京百灵威科技有限公司。实验用水为 超纯水。图 1 所示为姜黄素和 4 种脂肪酸的分子结 构式。

1.2 脂肪酸 DES 的制备及相变温度测定

按照一定的物质的量之比将 C8 分别与 C10、 C12、C14 混合，在 60 ℃ 下恒温搅拌 1 h，然后将脂肪 酸混合物置于烘箱中，于 60 ℃ 继续干燥 2 h。通过 精细梯度升温和降温处理，观察脂肪酸混合物的相 态变化，记录样品的熔点和凝固点。使用差示扫描 量热仪（DSC，德国 Netzsch 公司 TA200F3）测定脂肪 酸混合物的相变温度，测试气体氛围为 N2，温度范围 为−10～80 ℃，升温和降温速率均为 5 ℃/min。 在 C8-C10、C8-C12、C8-C14 3 种脂肪酸混合物 中，选择 C8 与 C10、C12、C14 物质的量之比分别为 2∶1、5∶1 和 6∶1（此时混合物熔点最低）制备 C8- C10、C8-C12 和 C8-C14 脂肪酸 DES，用于姜黄素的 溶解作用研究。

1.3 姜黄素在脂肪酸 DES 中的溶解度测定

在室温下，将过量的姜黄素加入到脂肪酸 DES 中 ，搅拌 1 h 并静置 24 h。离心分离后 ，取脂肪酸 DES 的上层清液。同时，配制一系列不同姜黄素浓 度的乙醇溶液，通过测定姜黄素的紫外吸收光谱确 定姜黄素吸光度-浓度标准曲线。定量移取脂肪酸 DES 的上层清液并溶解于乙醇中，然后测定姜黄素 的吸光度。最后，根据姜黄素吸光度-浓度标准曲线 计算姜黄素在脂肪酸 DES 中的溶解度。

1.4 姜黄素与脂肪酸的分子缔合作用模拟计算

利用 Sobtop 软件[15] 与 Multiwfn 软件[16] 构建姜 黄素（简写为 Cur）、C8、C10、C12 和 C14 的分子结 构，然后使用 Gromacs 模拟退火算法对 Cur-C8、Cur[1]C10、Cur-C12 和 Cur-C14 分子缔合物进行构象统计， 并使用 Molclus 程序[17] 计算分子缔合物的能量。选 择能量最低的分子缔合物构象，使用 Gaussian 软件 进行构象优化并计算分子缔合物的吉布斯自由能。

最 后 ， 使 用 Multiwfn 和 Visual" Molecular" Dynamics （VMD）软件绘制分子缔合物的 Core-Pauling-Koltum （CPK）模型。

1.5 姜黄素在脂肪酸 DES 中的紫外吸收光谱和荧 光发射光谱测定

在 298 K 下，使用紫外吸收光谱仪（日本岛津公 司 Shimadzu UV-1800 型）测定 10 μmol/L 姜黄素在水 及 C8-C10、C8-C12 和 C8-C14 脂肪酸 DES 中的紫外 吸收光谱。 在 298" K 下 ，使用荧光光谱仪 （ 英 国 Edinburgh Instruments FLS920 型）测定姜黄素样品的 荧光发射光谱 ，激发波长为 424" nm，扫描范围为 430～600 nm。在姜黄素的紫外吸收光谱和荧光发射 光谱测定中，均取 3 次测定的实验平均值。

1.6 姜黄素在脂肪酸 DES 中的稳定性测定

在 298 K 下，使用 Shimadzu UV-1800 紫外吸收 光谱仪测定姜黄素样品在 0 和 3 h 时的紫外吸光度，考察姜黄素在不同脂肪酸 DES 中的稳定性。

1.7 姜黄素在脂肪酸 DES 中的 DPPH 自由基清除 能力测定

在 298 K 下，将姜黄素样品与 DPPH 的乙醇溶 液在棕色瓶中混合，使用 Shimadzu UV-1800 紫外吸 收光谱仪测定 0 和 3 h 时样品在 517 nm 处的紫外吸 光度。

DPPH 自由基清除率（RDPPH）根据式（1）计算：

式中：Asample 为姜黄素样品与 DPPH 乙醇溶液混合物 的紫外吸光度；Ablank 为姜黄素样品与无水乙醇混合 物的紫外吸光度；Acontrol 为水与 DPPH 乙醇溶液混合 物的紫外吸光度。

2""" 结果与讨论

2.1 脂肪酸 DES 的制备

按照组分物质的量之比，采用加热-冷却[17]方法 配制 C8-C10、C8-C12 和 C8-C14 脂肪酸混合物。对 脂肪酸混合物进行精细梯度升温/降温处理，通过观 察样品的液固相变，获得脂肪酸混合物的熔点和凝 固点。同时，使用 DSC 测定脂肪酸混合物的相变温 度。图 2 所示为 C8-C12混合物的 DSC 升温和降温 曲线。可以看到，C8-C12混合物的熔点和凝固点分 别为 8.45 ℃ 和−2.87 ℃。在 DSC 测定时的冷却过程 中，由于过冷或晶核形成等因素，样品会在比熔化温 度更低的温度下凝固[18] ，因此，由 DSC 方法获得的样 品凝固点明显低于熔点。由于对样品温度的恒温控 制，采用精细梯度升温/降温方法测定的脂肪酸混合 物的熔点和凝固点比较接近。同时，由 DSC实验得 到的脂肪酸混合物的熔点与采用精细梯度升温/降温 方法得到的结果也比较接近。

图 3 所示为 C8-C10、C8-C12、C8-C14 3 种脂肪 酸混合物的熔点随 C8 摩尔分数（xC8）的变化曲线。 单 独 C8、 C10、 C12 和 C14 的熔点分别 为 16、 31、 44、52 ℃，可以看出，当 C8 分别与 C10、C12、C14 混 合时，熔点均呈现减小的趋势。C8-C10、C8-C12 和 C8-C14 3 种混合物分别在 C8 与 C10、C12、C14 物质 的量之比为 2∶1、5∶1 和 6∶1 处出现最低熔点，即 形成 3 种脂肪酸 DES。Florindo 等[19] 发现解离常数 （pKa）的不同会使烷基链较长的脂肪酸充当氢键供 体，而烷基链较短的脂肪酸充当氢键受体。黄雪[20] 曾使用红外光谱技术证明脂肪酸分子羧基中的羰基 氧与另一个脂肪酸分子中的羧基氢以氢键相连的方 式形成脂肪酸缔合物。在 C8 与 C10、C12、C14 这 3 种脂肪酸形成的 DES 中，不同烷基链长度的脂肪 酸之间的氢键作用能够中断相同脂肪酸分子之间的 缔合作用。因此，3 种脂肪酸 DES具有最低熔点，均 低于单独脂肪酸的熔点。

将 C8、C10、C12 和 C14 的熔点及熔化热数据 代入施罗德方程[21] ，可以得到脂肪酸混合物的熔点- 摩尔分数关系式，如式（2）～式（5）所示。

式中：Tm 为脂肪酸混合物的熔点，xC8、xC10 、xC12 和 xC14 分别为 C8、C10、C12 和 C14 的摩尔分数。将式 （2）分别与式（3）～式（5）相结合，可以计算 C8-C10、 C8-C12 和 C8-C14 脂肪酸 DES 的熔点和组成，结果 如表 1 所示，可见，3 种脂肪酸 DES 的熔点和组成的 计算值与实验结果十分吻合。这些结果说明，通过 混合不同烷基链长度的脂肪酸并改变混合物组成能够调节脂肪酸 DES 的熔点。

2.2 姜黄素在脂肪酸 DES 中的溶解度

姜黄素在水中的溶解度为 3.74×10−2 mmol/L，根 据 姜 黄 素 吸 光 度 -浓 度 标 准 曲 线 （ 方 程 为y = 115.845 24x−0.095 61 ，其中，x 表示吸光度，y 表示浓 度。相关系数 R 2=0.998 81），代入测得的各脂肪酸 DES 的吸光度数据 ，即可以计算出姜黄素在 C8- C10、C8-C12 和 C8-C14 3 种脂肪酸 DES中的溶解度 分别为 1.11、1.24、1.44 mmol/L。与水相比，C8-C10、 C8-C12、C8-C14 脂肪酸 DES 能够使姜黄素的溶解度 分别提高约 29、32 和 38 倍。

姜黄素分子中含有苯环、双键等疏水性基团，不 易与水分子发生作用，因此姜黄素在水中的溶解度 很低。当姜黄素溶解于氯化胆碱 类 DES 中时 ， Jeliński 等[8] 发现姜黄素溶解的主要驱动力是姜黄素 与 DES 组分之间的氢键作用，同时也归因于 DES 组 分间的氢键网格结构。与表面活性剂对姜黄素的增 溶作用类似，脂肪酸分子中的羧基能够与姜黄素分 子中的羟基形成氢键，同时脂肪酸分子中的烷基链 能够与姜黄素分子中的苯环、双键等疏水性基团产 生疏水作用。因此，不同于其他类型的 DES，氢键和 疏水作用均会有助于姜黄素在脂肪酸 DES 中的 溶解。

2.3 姜黄素与脂肪酸的分子缔合作用模拟计算

当姜黄素加入到脂肪酸 DES 中时，姜黄素分子 与脂肪酸分子之间存在氢键、疏水等弱相互作用，同 时会伴随着分子构象的变化。使用 Gaussian 软件对 姜黄素与 C8、C10、C12 和 C14 形成的分子缔合物的 构象进行了优化。如图 4 所示，姜黄素通常采用半展 开的分子形态，其酚羟基能够与脂肪酸的羧基产生 氢键作用，这会使姜黄素分子的两个苯环彼此远离， 从而减弱姜黄素分子自身的缔合作用[22]。然而，脂肪 酸的烷基链长度不同，姜黄素与脂肪酸所形成的分 """ 子缔合物呈现不同的构象。在 Cur-C8 分子缔合物 中，C8 分子缔合于姜黄素分子的外侧，二者为并排结构。Cur-C10 分子缔合物呈现半并排、半交叉的分子 结象，C10 的烷基链部分插入姜黄素的两个苯环之 间。在姜黄素与 C12 和 C14 形成的“三明治”型分子 缔合物中，姜黄素的酚羟基与脂肪酸的羧基产生氢 键作用，而姜黄素的苯环、双键会与脂肪酸的烷基链 发生强疏水缔合作用。通过 Gaussian 模拟计算，姜黄 素与 C8、C10、C12 和 C14 形成的分子缔合物的吉布斯 自由能分别为−48.49、−64.27、−91.26、−120.59 kJ/mol。 姜黄素与 C14 形成的分子缔合物具有最高负值的吉 布斯自由能，这说明姜黄素与 C14 之间存在最强的 分子缔合作用。这个结果也可以解释姜黄素在 C8- C14 脂肪酸 DES 中具有最高的溶解度。

2.4 姜黄素在脂肪酸 DES 中的光谱性质

姜黄素是一种高度共轭性分子，其紫外吸收和 荧光光谱性质对周围环境的变化非常敏感[23]。因此， 紫外吸收光谱和荧光发射光谱可以用来考察姜黄素 在脂肪酸 DES 中的溶解状态[24]。图 5 所示为姜黄素 溶解在 3 种脂肪酸 DES 中的紫外吸收光谱和荧光发 射光谱。溶解在水中的姜黄素分别在 425 nm 和 560 nm处呈现较宽的紫外吸收峰和微弱的荧光发射峰。当 姜黄素溶解在脂肪酸 DES 中时，姜黄素与脂肪酸会 形成分子缔合物，姜黄素分子的苯环、双键与脂肪酸 分子的烷基链之间发生疏水缔合作用，能够为姜黄 素提供疏水环境，从而大大提高姜黄素的紫外吸收 和荧光发射强度。在脂肪酸烷基链形成的低极性疏 水环境中，姜黄素分子的 π-π* 跃迁产生的吸收峰会 发生蓝移，n-π* 跃迁产生的吸收峰会发生红移。这 些因素会导致脂肪酸 DES 溶解的姜黄素除了在 417 nm 处呈现明显的吸收峰外，还在 437 nm 处出现了肩峰[25]。 虽然姜黄素在 3 种脂肪酸 DES 样品中具有相同的浓 度，但是姜黄素的紫外吸收和荧光发射强度均与脂 肪酸的烷基链长度呈现正相关性。姜黄素在 C8- C14 脂肪酸 DES 中具有最高的紫外吸收和荧光发射 强度，这表明 C8-C14 脂肪酸 DES 能够为姜黄素提供 更疏水的缔合微环境[26]。

2.5 姜黄素的稳定性和 DPPH 自由基清除能力

通过测定姜黄素分子和 DPPH 自由基分子的紫 外吸收强度的变化 ，可以考察姜黄素在脂肪 酸DES 中的稳定性和自由基清除能力。在水环境中， 姜黄素分子的酮-烯醇基团容易发生去质子化，因而 姜黄素在水溶液中不稳定[27]。但是，姜黄素分子的 酮-烯醇基团能够提供氢原子，这使姜黄素分子具有 很强的自由基清除能力[28]。由图 6 中可以看出，溶解 于水中的姜黄素在 3 h 后降解了 50%，其 DPPH 自由 基清除率为 3.7%。当姜黄素溶解于脂肪酸 DES 中 时，3 h 后姜黄素的留存率可以超过 86%，DPPH 自由 基清除率不低于 15.7%。当被聚合物纳米颗粒、表面 活性剂胶束包载时，姜黄素通常能够表现出显著提 高的稳定性和 DPPH 自由基清除能力[29-30]。在脂肪 酸 DES 的非水环境中，脂肪酸与姜黄素的氢键和疏 水缔合作用能够抑制姜黄素分子中酮-烯醇结构的去 质子化 ，从而提高姜黄素分子的稳定性。当加入 DPPH 自由基时，脂肪酸烷基链提供的疏水微环境能 够促进姜黄素对 DPPH 自由基的还原反应。姜黄素 在 3 种脂肪酸 DES 中的稳定性和 DPPH自由基清除 能力相差不大，这也说明氢键作用对脂肪酸 DES 的 形成及姜黄素的溶解具有同样重要的影响。

3""" 结 论

（ 1） 在 C8-C10、 C8-C12、 C8-C14" 脂 肪 酸 DES 中，C8-C14 DES 对姜黄素具有最高的溶解能力。

（2）姜黄素在脂肪酸 DES 中的溶解性和姜黄素 与脂肪酸分子缔合物的吉布斯自由能数据一致，这 可归因于姜黄素与脂肪酸之间的氢键、疏水的共同 作用。

（3）脂肪酸 DES 能够为姜黄素提供低极性疏水 环境，使姜黄素表现出显著提高的紫外吸收和荧光 发射强度、稳定性及 DPPH 自由基清除能力。作为 一种疏水性 DES，通过改变脂肪酸的种类、组成等条 件，不仅能够有效调节脂肪酸 DES 的基础物理化学 性质，也能够精细调控疏水区域的微观结构，从而显 著提高脂肪酸 DES 对姜黄素等难溶性植物活性物的 提取、溶解及应用性能。

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