达格列净对射血分数保留心力衰竭合并2型糖尿病的应用效果

王新宇 王旺 管靖

心力衰竭是多种心脏疾患的终末阶段，也是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的常见并发症；同时，作为心力衰竭的常见危险因素，T2DM占据着不可忽略的地位。T2DM患者在持续高血糖或血糖不稳定情况下，引起炎症反应、降低组织抗氧化能力，进而引起心肌结构、功能的改变及血管损伤，最终导致心力衰竭的发生[1]。心力衰竭具有患病率高、复发率高、病死率高等特点，给患者身心健康给来严重威胁，同时给家庭及社会带来沉重负担。2022版美国心力衰竭管理指南对心力衰竭重新分为4类，增加了射血分数改善的心力衰竭（heart failure with improved ejection fraction，HFimpEF）[2]。临床上对于射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）的治疗策略已日趋成熟，包括A-B-M-S“四驾马车”的成型及非药物疗法的持续改进。长期以来，HFpEF处于无药可用的处境，但流行病学调查发现，HFpEF占全部心力衰竭50%以上[3]。ANKER等[4]研究使恩格列净成为目前唯一被公认的能够改善HFpEF患者预后的药物。基于此，2022版美国心力衰竭管理指南推荐钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）用于HFpEF，为2a类推荐[2]。达格列净是SGLT2i的代表药物之一，目前研究表明，达格列净可以明显降低心力衰竭患者心血管死亡及再住院风险，涉及的机制主要有抑制心肌纤维化、逆转心室重塑、改善心肌能量代谢等[5]。本研究通过前瞻性研究分析达格列净对HFpEF合并T2DM患者的血糖、心功能的影响，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年8月—2023年7月宿迁市中医院心内科HFpEF合并T2DM患者80例。纳入标准：（1）符合《中国2型糖尿病防治指南》[6]T2DM诊断标准。（2）符合《慢性心力衰竭基层诊疗指南（2019年）》[7]HFpEF诊断标准。（3）患者知情同意并签署知情同意书。排除标准：（1）由于贫血、急性感染、甲功异常等原因导致的心功能不全者。（2）1型糖尿病者。（3）肝肾功能不全者。（4）恶性肿瘤者。（5）血糖控制差、酮症酸中毒、反复低血糖者。随机分为对照组40例，观察组40例。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

2组患者入院后根据病情，参考临床指南，予利尿、调脂稳定斑块、抗血小板聚集、抗凝、降低心脏前后负荷、延缓心室重塑、减少心肌氧耗等常规抗心力衰竭治疗。对照组予口服二甲双胍（华北制药股份有限公司，国药准字H20113492，规格：0.5 g/片）0.5 g，2次/d。观察组予口服二甲双胍0.5 g，2次/d+达格列净（阿斯利康制药有限公司，国药准字H20170119，规格：10 mg/片）10 mg，1次/d。连续用药3个月。

1.3 观察指标

（1）临床疗效。显效：纽约心功能分级（New York Heart Association，NYHA）改善≥2级；有效：NYHA分级改善≥1级；无效：心功能无改善甚至加重。总有效率＝（显效+有效）例数/总例数×100%[8]。（2）血糖指标。采用己糖激酶法测定空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、餐后2 h血糖（postprandial 2 h blood glucose，2 hPG）（贝克曼 AU 5821）；高效液相分析柱法测定糖化血红蛋白（glycohemoglobin，HbA1c）（伯乐 VARIANT 2 TURBO）。（3）心功能指标。采用荧光免疫层析法测定氨基末端脑钠肽前体（N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-ProBNP）（飞测 FS-205），采用Simpons 法测定左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室收缩末期内径（left ventricular end-systolic diameter，LVEDs）、左室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd）、NYHA（PHILIPS-EPIQ5）。（4）药物不良反应。包括低血压、低血糖、生殖器真菌感染、鼻咽炎和泌尿道感染等。

1.4 统计学处理

采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析。计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本均数t检验，组内不同时间点进行重复测量方差分析；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验或Mann-WhitneyU检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组一般资料比较

2组一般临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 观察组与对照组一般资料比较

2.2 2组临床疗效比较

观察组总有效率高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 观察组与对照组临床疗效比较

2.3 2组治疗前后血糖指标比较

治疗前，2组FBG、2 hPG、HbA1c比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗1、3个月，2组患者FBG、2 hPG、HbA1c比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 观察组与对照组治疗前后血糖指标比较 （）

表3 观察组与对照组治疗前后血糖指标比较 （）

注：①治疗前组间比较；②治疗1个月组间比较；③治疗3个月组间比较。

组别时间FBG（mmol/L）2 hPG（mmol/L）HbA1c（%）对照组（n＝40）治疗前9.74±3.0516.02±4.088.89±1.17治疗1个月8.98±2.0012.27±2.368.25±1.24治疗3个月7.09±1.6510.22±1.867.51±1.02观察组（n＝40）治疗前9.33±3.3715.19±4.488.82±1.31治疗1个月7.75±2.039.91±3.017.55±1.11治疗3个月5.95±1.438.63±1.956.89±1.00 t值①-0.5740.8640.567 P值①-0.5670.3900.774 t值②-2.7323.9032.670 P值②-0.008＜0.0010.009 t值③-3.3103.7282.717 P值③-＜0.001＜0.0010.008

2.4 2组治疗前后心功能指标比较

治疗前，2组NT-ProBNP、LVEF、LVEDd、LVEDs比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗1、3个月，2组NT-ProBNP、LVEF比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗1、3个月，2组患者心功能比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4、表5。

表4 观察组与对照组治疗前后心功能指标比较 （）

表4 观察组与对照组治疗前后心功能指标比较 （）

注：①治疗前组间比较；②治疗1个月组间比较；③治疗3个月组间比较。

组别时间NT-ProBNP（pg/mL）LVEF（%）LVEDd（mm）LVEDs（mm）对照组（n＝40）治疗前2 654.58±1 340.3054.80±3.1563.80±6.2045.30±5.09治疗1个月2 320.43±1 145.0453.75±2.7358.03±3.9744.68±4.70治疗3个月1 996.70±486.2254.45±3.8355.60±4.1946.18±5.33观察组（n＝40）治疗前2 493.19±1 316.5854.05±3.0962.15±6.5246.18±6.11治疗1个月1 676.57±730.5855.70±3.3157.15±4.0745.00±5.03治疗3个月1 212.06±516.8656.35±3.7254.95±3.4644.93±5.16 t值①-0.5431.0761.1600.696 P值①-0.5880.2850.2500.488 t值②-2.9982.9100.9740.299 P值②-0.0040.0050.3330.766 t值③-6.9932.2510.7561.066 P值③-＜0.0010.0270.4520.290

表5 观察组与对照组治疗前后NYHA心功能分级比较（例）

2.5 药物不良反应比较

2组患者住院及随访期间均未发生低血压、低血糖、生殖器真菌感染、鼻咽炎和泌尿道感染等药物不良反应。

3 讨论

心力衰竭作为心血管疾病的最终结局，在危险因素控制欠佳及治疗不规范的情况下，往往呈现不可逆的损害，加速终末期心力衰竭的出现，增加了患者的痛苦，也给临床医生及家庭均带来重重困难[9]。HFpEF是指LVEF值＞50%且有临床症状的心力衰竭，超过一半的心力衰竭患者属于此种类型，发病率高、预后差是其主要特点[10]。T2DM和心力衰竭非常普遍，两者都与发病率、死亡率和重大的成本负担息息相关。T2DM和心力衰竭经常同时发生，现有证据表明，成年T2DM患者发生心力衰竭的风险是无T2DM患者的2～4倍，独立于其他心血管危险因素，包括高血压、高胆固醇血症和冠心病[11]。HFpEF发病机制错综复杂，主要涉及左室舒张功能障碍、肺动脉压增高、炎症反应、内皮功能障碍及其他分子机制[12]。T2DM引起及加剧心力衰竭的机制主要是加速心肌细胞凋亡和线粒体功能障碍及心肌纤维化[13-14]。HFpEF具有多种临床表现，左、右及全心衰竭表现均有可能存在，如气喘、水肿、乏力等，缺乏特异性，尚无统一诊断标准。目前的治疗仍是经验性对症治疗，缺乏针对相应病理生理机制的干预方法[15]。心力衰竭的治疗经过多年的临床经验及大规模循证医学证据的指导下，已日趋成熟，从以前的“金三角”到现在的“四驾马车”，药物及非药物疗法逐渐在临床普及。而HFpEF的治疗在既往的指南中仍然存在争议，主要以对症处理为主，如生活方式调整、利尿剂、β受体阻滞剂等[16]。

SGLT2i不仅是新型口服降糖药，也是安全有效的抗心力衰竭药物，可以降低心力衰竭恶化反复入院及心源性死亡的风险，随着此类药物临床试验结果的不断公布，SGLT2i已逐渐成为心力衰竭领域的一线用药，纳入心力衰竭治疗指南[17]。达格列净是SGLT2i代表药物之一，已于2017年在我国正式批准上市。达格列净主要是通过促进糖分从尿液排出及抑制肾小管对糖分的重吸收以达到控制血糖的效果。研究显示，达格列净可以促进Na+随尿液排出，降低其对心肌造成的不利影响，改善患者心力衰竭症状，此外，还能通过渗透性利尿作用减少心脏血容量，有效减轻患者心脏前后负荷，进而改善心室重塑现象[18]。本研究结果显示，达格列净可以明显减低患者的FBG、2 hPG、HbA1c水平，提高心功能，与刘姗姗[19]等研究结果一致。此文的研究结果为心力衰竭管理指南中HFpEF的标准治疗制定提供了借鉴内容。

综上所述，达格列净治疗射血分数保留的心力衰竭合并2型糖尿病的临床疗效确切，明显降低血糖水平，改善心功能，具有良好安全性。