加味玉屏风散治疗气虚毒瘀型晚期肝癌的临床研究

王宗傲,张明慧,孙华,欧阳依然,赵兰美,张婷,姚霏,袁琴,江国荣,张露蓉,刘敏

(1. 南京中医药大学附属苏州市中医医院,江苏 苏州 215009;2. 苏州市中医医院肿瘤科,江苏 苏州 215009;3. 苏州市中医医院中心实验室,江苏 苏州 215009)

原发性肝癌是全球癌症死亡的第3大原因[1],其中85%～90%为肝细胞癌(HCC)。据统计,2017年我国肝癌死亡率位列恶性肿瘤病死率第2位[2]。目前,外科手术仍是肝癌的首选治疗方案。然而,由于原发性肝癌症状较为隐匿,疾病早期往往缺乏特异性表现,因此确诊时患者大多已处于疾病晚期,不满足手术切除指征。部分患者虽可通过介入治疗或放射治疗进行控制,但常因无法耐受治疗副作用等原因而停止治疗。索拉非尼与仑伐替尼作为目前晚期肝癌的一线靶向治疗药物,虽有较好疗效,但仍有明显的不良反应,如手足综合征和高血压[3-4]。近年来,中医药在肝癌的治疗中取得较好疗效,中医药辅助治疗可改善患者免疫状态,提高肝癌患者的生存质量,并延长生存期[5],已成为我国晚期肝癌治疗的重要手段。因此,探索适用于晚期肝癌的有效、安全且经济实惠的中医药姑息治疗具有突破性意义。

肝癌是典型的炎症性相关肿瘤,其炎性微环境中的细胞和非细胞成分可抑制机体对肿瘤细胞的免疫应答[6]。胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)是一种炎症相关型细胞因子,能够促进辅助性T淋巴细胞(Th)2的分化和活化,从而引发和维持Th2型免疫反应[7],而Th2优势表达可能是引起晚期肝癌患者免疫抑制的原因之一[8]。晚期肝癌患者多处于正虚毒盛状态[9],玉屏风散作为扶正经方,可有效降低肝癌术后患者肿瘤的恶性程度,并提高机体对肿瘤的免疫能力[10]。现有研究表明,玉屏风散可通过调节TSLP进而调控Th1/Th2平衡发挥抗肝癌作用[11]。追毒方为刘敏教授经验方,由雷公藤、干蟾皮、红豆杉组成,具有解毒破瘀抗癌功效。课题组前期研究表明追毒方治疗三阴性乳腺癌(TNBC)具有显著疗效[12]。此外,现代研究表明红豆杉、干蟾皮、雷公藤及其生物活性分子能通过不同途径抑制肝癌细胞增殖,具有抗肿瘤功效[13-17]。因此,本研究基于“扶正抗癌”的治疗原则[18],将益气扶正的玉屏风散与解毒破瘀抗癌的追毒方相结合组成加味玉屏风散,并通过随机双盲对照临床试验观察加味玉屏风散治疗气虚毒瘀型晚期肝癌的临床疗效,探讨其可能的作用机制,旨在为加味玉屏风散在临床晚期肝癌治疗中的应用提供依据。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2020年7月至2022年9月苏州市中医医院气虚毒瘀型晚期肝癌住院患者120例,采取随机双盲法分为加味玉屏风散组、玉屏风散组及安慰剂组各40例。研究期间加味玉屏风散组脱落6例,玉屏风散组脱落4例,安慰剂组脱落5例,3组基线资料比较无显著差异,具有可比性(P>0.05),见表1。本研究通过苏州市中医医院伦理委员会批准(批号:2020伦研批043)。

表1 3组患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data of patients in the 3 groups

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》[19]中肝癌诊断及分期标准:具有典型肝癌影像学特征的占位性病变,如X射线计算机断层成像(X-CT)、核磁共振成像(MRI)、正电子发射计算机断层成像(PET/CT)等;或缺乏典型肝癌影像学特征的占位性病变,但肝穿刺活检病理诊断明确为HCC。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[20]中脾虚证及血瘀证辨证标准并结合国医大师周仲瑛教授“癌毒”理论[9],制定气虚毒瘀证辨证标准。①主症:胁肋部有肿块,刺痛或胀痛,痛处固定拒按;②次症:脘腹胀闷,神疲乏力,少气懒言,食少纳呆,肌肤甲错,自汗,面色淡白或晦暗;舌脉:舌质淡紫或有瘀斑,苔薄白,脉涩。符合主症和至少3项次症,并结合舌脉,即可辨为气虚毒瘀证。

1.3 纳入标准

①符合西医诊断标准及中医辨证标准;②年龄18～80岁;③Karnofsky功能状态(KPS)评分>60;④预计生存期>6月;⑤接受放化疗、介入或靶向治疗等常规治疗手段;⑥同意参加本研究并接受长期随访。

1.4 排除标准

①存在治疗药物过敏者;②有心脑血管疾病、造血系统障碍、肝肾功能不全等严重基础性疾病;③使用研究方案外抗肿瘤中药或中成药者;④同时参加其他临床研究者。

1.5 脱落标准

①研究者决定退出;②出现过敏反应或严重不良事件,根据医生判断需要停止试验者;③受试者因个人原因不能坚持服中药满2月者;④受试者不愿继续进行临床试验,与医生沟通后要求中止试验者。

2 方法

2.1 治疗方法

3组患者均给予放化疗、介入或靶向治疗等常规治疗。

玉屏风散组加予玉屏风散颗粒口服治疗,玉屏风散颗粒由苏州市中医医院药学部制剂室制备,制备方法为:将黄芪30 g,炒白术10 g,防风10 g水提后浓缩制备成总质量为30 g的颗粒剂,批号:210331。每日1剂,水冲服。

加味玉屏风散组加予加味玉屏风散颗粒口服治疗,加味玉屏风散颗粒由苏州市中医医院药学部制剂室制备,制备方法为:将黄芪30 g,炒白术10 g,防风10 g,红豆杉5 g,雷公藤3 g,干蟾皮3 g水提后浓缩制备成30 g颗粒剂,批号:210310。每日1剂,水冲服。

安慰剂组加予安慰剂口服治疗,安慰剂由苏州市中医医院药学部制剂室制备,制备方法为:将黄芪1.5 g,炒白术0.5 g,防风0.5 g,红豆杉0.25 g,雷公藤0.15 g,干蟾皮0.15 g,水提后浓缩制备成30 g颗粒剂,批号:210728。每日1剂,水冲服。

3组疗程均为2个月。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 生活质量评定 使用KPS评分[21]评估患者生活质量,依据患者能否正常活动、疾病情况以及生活自理程度进行评价,分数越高,生活质量越高,见表2。治疗后KPS评分上升≥10%为生活质量提高,KPS评分下降≥10%为生活质量下降,-10%

表2 KPS评分细则Table 2 KPS scoring rules

2.2.2 中医证候积分及临床疗效评价 治疗前后参照《中药新药临床研究指导原则》[20]评估患者中医证候积分变化情况将中医证候(胁痛、脘腹胀闷、食少纳呆、少气懒言、自汗、神疲乏力和肌肤甲错)分为无症状、轻度、中度和重度4级,分别记0、1、2、3分。

根据治疗前后中医证候积分变化评价患者中医临床疗效。显效:治疗后患者中医证候改善明显,总积分减少≥70%。有效:治疗后患者中医证候稍有改善,30%≤总积分减少<70%。无效:治疗后患者中医证候改善甚微或基本无变化,总积分减少<30%。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2.2.3 肿瘤大小检测 治疗前后对患者行肝脏CT或MRI,比较治疗前后患者瘤体大小变化情况。参考指南[22]评估肿瘤的瘤体大小变化情况。完全缓解(CR):靶病灶全部消失,且淋巴结直径均<10 mm;部分缓解(PR):靶病灶直径之和减少≥30%;疾病进展(PD):靶病灶直径之和相对增加≥20%,且直径之和绝对值增长≥5 mm;疾病稳定(SD):靶病灶变化程度介于PR和PD之间。肿瘤大小缓解例数=CR例数+PR例数,缓解率(ORR)=(CR例数+PR例数)/总例数×100%,疾病控制率(DCR)=(CR例数+PR例数+SD例数)/总例数×100%。

2.2.4 血清TSLP水平检测 治疗前后抽取患者晨起空腹静脉血5 mL,室温静置1 h,3 000 r·min-1离心15 min收集上层血清,放于-80 ℃冰箱保存待检。采用ELISA法检测患者血清TSLP水平(美国R&D公司,货号:P260067)水平,具体步骤严格按照试剂盒说明书操作,检测仪器为美国Molecular Devices酶标仪,型号:SpectraMax M2e。缓解:TSLP水平降低≥30%;进展:TSLP水平增加≥30%;稳定:TSLP水平变化介于缓解与进展之间。

2.2.5 相关性分析 将肿瘤大小变化情况与TSLP变化情况进行相关性分析。

2.2.6 安全性评价 治疗前后检测患者血常规(红细胞、白细胞、血小板)、肝功能(ALT、AST)及肾功能(BUN、CR),治疗期间监测患者不良反应发生情况。

2.3 统计学分析

3 结果

3.1 3组患者治疗前后KPS评分及改善率比较

见表3～4。

表3 3组患者治疗前后 KPS 评分变化情况比较Table 3 Comparison of changes in KPS scores of 3 groups of patients before and after treatment

表4 3组患者治疗前后 KPS 评分改善率比较Table 4 Comparison of improvement rate of KPS scores in 3 groups of patients before and after treatment

3.2 3组患者治疗前后中医证候积分变化情况比较

结果见表5。

表5 3组患者治疗前后中医证候积分变化情况比较Table 5 Comparison of TCM syndrome scores between 3 groups of patients before and after treatment

3.3 3组患者治疗前后肿瘤大小变化情况比较

结果见表6～7。

表6 3组患者治疗前后肿瘤大小比较Table 6 Comparison of tumor size before and after treatment in 3 groups of patients cm2)

表7 3组患者治疗前后肿瘤大小变化比较Table 7 Comparison of changes in tumor size between 3 groups of patients before and after treatment

3.4 3组患者治疗前后血清TSLP水平比较

结果见表8。

表8 3组患者治疗前后血清TSLP水平比较Table 8 Comparison of serum TSLP before and after treatment in 3 groups of patients

3.5 肿瘤大小变化与血清TSLP变化趋势相关性分析

患者肿瘤大小变化与血清TSLP水平趋势呈一定正相关,结果见表9。

表9 肿瘤大小变化与血清TSLP变化趋势相关性分析(n=105)Table 9 Correlation analysis between tumor size changes and serum TSLP change trends (n=105)

3.6 安全性分析

治疗前后加味玉屏风散组血常规、肝肾功能未见明显异常变化,治疗期间未见明显不良反应事件发生。

4 讨论

肝癌作为致死率较高的恶性肿瘤,严重威胁我国人民的生命健康。目前,多学科综合治疗模式已成为恶性肿瘤,尤其是致死率高、生存期短的晚期肝癌的临床治疗关键。研究表明,中医药可改善肝癌患者的临床症状、提高生存质量并延长生存期[5]。

肝癌多归属于中医学 “积聚”“鼓胀”“癥瘕”等范畴,患者多本虚标实,国医大师周仲瑛教授认为晚期肝癌病机多属正气亏虚,癌毒内生[9],临床以虚实错杂的气虚毒瘀证为晚期肝癌较常见类型,应以益气扶正,解毒破瘀抗癌为主要治法。加味玉屏风散是根据晚期肝癌患者正气亏虚,癌毒内生的病机特点,结合国医大师刘嘉湘的“扶正抗癌,人瘤共存”理论[18]组方而成,该方由扶正抗邪的玉屏风散(黄芪、防风、白术)和解毒破瘀抗癌的追毒方(雷公藤、干蟾皮、红豆杉)组成。方中黄芪为君药,归肺脾经,可实卫气,大补肺脾之气;白术益气健脾,与黄芪共扶正补虚,为臣药;防风散风邪,使固表而不留邪,雷公藤活血通络,解毒止痛,干蟾皮解毒抗癌,红豆杉解毒破瘀散结,活络止痛,共为佐药。全方共奏扶正抗癌,解毒破瘀之效,补而不滞,化瘀而不伐正气。本次研究结果表明,在常规治疗基础上联用加味玉屏风散,可明显改善患者中医证候,提高患者生活质量,安全有效。

晚期肝癌患者的内环境主要以Th2优势性免疫抑制状态为主[8],TSLP是一种重要的炎症相关细胞因子,在肝癌、乳腺癌和黑色素瘤等疾病中都有高表达,高表达的TSLP会抑制Th1细胞因子产生,促进Th2细胞因子产生,使机体处于免疫抑制状态,进而导致肿瘤的发生和发展[23]。本次研究发现,玉屏风散及加味玉屏风散干预后,患者瘤体大小均显著改善,血清TSLP均显著降低,明显低于安慰剂组,在改善瘤体大小方面,加味玉屏风散组疗效优于玉屏风散组,且患者血清TSLP水平与肿瘤大小变化趋势呈一定正相关,提示加味玉屏风散可能通过降低患者血清TSLP水平发挥抗肝癌效应。

综上所述,加味玉屏风散可显著延缓气虚毒瘀型晚期肝癌患者的肿瘤生长,改善患者的中医证候,提高患者的生存质量,具有较高安全性,其可能是通过调节患者体内TSLP水平来改善机体免疫状态,从而抑制肿瘤生长。然而本次研究病例数较少,研究方法局限,缺少远期疗效观察,今后研究中将扩大样本量并完善随访,进一步明确该方的长期疗效及对生存期的改善情况,揭示其作用机制。