脑转移瘤伽玛刀治疗后不良预后危险因素分析

周利民，李敏杰，许自强，杨如意，周笑笑

1 郑州大学第五附属医院放疗科，郑州 450052；2 郑州大学第五附属医院伽玛刀治疗中心

脑转移瘤（BM）是中枢神经系统中最常见的恶性肿瘤，大多数BM 起源于肺、乳腺、肾脏、胃肠道、前列腺等，每年有20%的癌症死亡病例是由脑转移引起的［1-2］。全脑放射治疗（WBRT）一直是大多数BM 患者的标准治疗方式［3］，其可缓解症状，但预后很差，会出现认知恶化，平均预期生存时间不到6个月。与WBRT 相比，伽玛刀治疗对于患者脑部损伤程度较小，不良反应较低，可更有效地控制脑转移，进而提高患者生存率［4-8］，尤其在孤立性脑转移患者治疗中显示出更出色的局部控制和生存益处。既往研究大多数集中于BM 的治疗方法及影响生存预后的研究，对影响BM 伽玛刀治疗后不良预后的危险因素研究尚少。本研究分析了BM 伽玛刀治疗后不良预后的危险因素，旨在指导临床医师针对危险因素进行干预，以提高BM的生存率。

1 材料与方法

1.1 临床资料 选择2016 年1 月—2019 年12 月郑州大学第五附属医院收治的BM 患者221 例。诊断标准：脑部病灶多为多发性，位于皮质下区，病灶周围有明显水肿；MRI上表现为T1W1呈低信号，T2WI呈等或高信号；增强MRI 常呈明显强化，强化形式多种多样，一般都是均一的、实性的、环形强化等。纳入标准：①原发病灶经手术切除、穿刺或者支气管镜等取得明确的病理诊断或者经过影像学确诊；②新诊断脑转移灶；③转移瘤个数为2～9 个；④允许既往有任何非指标性脑损伤的手术史，不允许既往有SRS 或WBRT 病史；⑤治疗前患者或家属均签署知情同意书。排除标准：①颅内原发肿瘤；②有两个或两个以上的原发恶性肿瘤；③有MRI 检查或钆剂使用禁忌证；④有脑部放疗史。

1.2 研究方法 记录性别（男/女）、年龄、原发肿瘤类型、转移瘤数目、转移瘤总体积、最大肿瘤体积。对BM 患者生存时间进行分析，以总生存期（OS）作为研究终点，总生存期定义为从患者接受伽玛刀治疗日期至死亡日期或者末次随访的时间间隔。全部患者伽玛刀治疗后每3 个月定期复查头颅增强MRI，或者进行电话随访。随访过程中患者死亡，记录其死亡时间并截止该病例随访；如果失访，则随访截至末次随访时间；随访终点为2022 年12 月31 日，如果到该日期，患者仍然活着，则以2022 年12 月31日为截止数据；确认存活或失访者或因非疾病原因死亡者记为删失。

1.3 统计学方法 采用SPSS26.0 统计软件。通过Log-rank 检验进行单因素分析可能影响患者不良预后的因素，将单因素分析有统计学差异的结果纳入多因素分析，采用Cox 回归分析影响患者不良预后的危险因素。采用Kaplan Meier 法进行生存分析，估计患者中位生存期并绘制生存曲线。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

221 例BM 患者中，男性122 例（55.20%），女性99 例（44.80%）；年龄32～86（62.52 ± 9.714）岁；原发肿瘤类型为肺癌171 例（77.38%），乳腺癌22 例（9.95%），其他类型28例（12.67%）；转移瘤总体积＜4 cm³ 94 例（42.53%），转移瘤总体积≥4 cm³且≤20 cm³ 91 例（41.18%），转移瘤总体积＞20 cm³ 36 例（16.28%）；最大肿瘤体积＜4 cm³ 117 例（52.94%），最大肿瘤体积≥4 cm³且≤10 cm³ 49 例（22.17%），最大肿瘤体积＞10 cm³ 55例（24.89%）。所有患者均进行增强MRI检查明确脑转移情况，BM数目2～4个有146例（66.06%），BM数目5～9个有75例（33.94%）。截止到2022 年12 月31 日，共有200 例患者死亡，死亡原因均是原发病进展及颅外转移相关疾病，病死率为90.50%。经伽玛刀治疗后，所有BM 患者的中位总生存期为16个月（95%CI=14.69～17.31）。

单因素分析显示，≥65 岁和＜65 岁患者中位OS分别为14、17 个月，两者比较，P＜0.05；男性和女性患者中位OS分别为15、16个月，两者比较，P＜0.05；肺癌及乳腺癌和其他类型患者中位OS 分别为15、16、16 个月，两两比较，P均＜0.05；转移瘤数目2～4和5～9的患者中位OS分别为16、14个月，两者比较，P均＜0.05；转移瘤总体积＜4 cm³、≥4 cm³且≤20 cm³、＞20 cm³患者中位OS分别为20、15、8个月，两两比较，P均＜0.05；最大肿瘤体积＜4 cm³、≥4 cm³且≤10 cm³、＞10 cm³患者中位OS 分别为22、15、8 个月，两两比较，P均＜0.05。年龄、转移瘤总体积、最大肿瘤体积与患者的生存预后显著相关，BM 患者年龄越长、转移瘤体积越大生存率越低。而性别、原发肿瘤类型、转移瘤数目可能不会影响BM患者的生存。

将单因素分析有统计学差异的结果纳入多因素分析，在统计分析中，男性计为0，女性计为1；＜65岁计为0，≥65 岁计为1；肺癌计为0，乳腺癌计为1，其他类型计为2；BM 数目2～4 个计为0，5～9 计为1；转移瘤总体积（cm³）＜4 计为0，≥4 且≤20 计为1，＞20计为2；最大肿瘤体积＜4 cm³计为0，≥4 cm³且≤10 cm³计为1，＞10 cm³计为2。多因素分析显示，年龄、转移瘤总体积、最大肿瘤体积是影响BM 患者不良预后的危险因素（详见表1），年龄≥65 岁、转移瘤总体积＞20 cm³，最大肿瘤体积＞10 cm³是影响BM 患者伽玛刀治疗后不良预后的危险因素，相应的中位生存时间较低。

表1 BM伽玛刀治疗后不良预后的危险因素分析结果

3 讨论

脑转移在癌症患者中很常见，具有很高的发病率和病死率［9］，据估计，有20%到40%的癌症患者在发病过程中会发生脑转移［10］。脑转移的出现预示着癌症患者的病情进入了终末期。如果不积极进行治疗，在诊断后几周内BM 的患者就会出现明显的临床恶化，他们的中位生存时间也仅仅只有几个月［11］。治疗脑转移患者的目的主要是缓解症状，并在患者相对较短的剩余寿命期间维持良好的状态，提高患者生存质量［12］。目前，对于BM 的治疗方法有手术、WBRT、伽玛刀、化疗、靶向及免疫治疗［10］。对于颅内肿瘤大且症状明显或需要诊断的患者，神经外科切除BM 仍然是一种重要的治疗选择。然而，单独手术切除腔内复发的可能性较高，再加上手术对周围组织创伤比较大，且易受麻醉禁忌及手术禁忌证的影响，故不宜首选。由于血脑屏障的原因，药物治疗对于BM 患者来说也不尽其意。WBRT 是治疗多发性BM 患者最广泛最主要的治疗方法［1，4，6］，历来被用于BM 患者的姑息性治疗［5，9，13］，但由于其潜在不良反应多，对患者的毒性作用较大，使患者在有限生存期内的生活质量严重下降［1］，而且生存期也比较短。GUPTA 等［14］研究显示BM 患者经WBRT后中位生存期为8.25 个月，EKICI 等［15］研究显示脑转移患者经WBRT 后中位生存期仅有6.7 个月。对于BM 患者来说，伽玛刀也是一种主要的治疗方式，它是单一或有限数量（≤4 个）BM 患者的标准治疗方式［6，8，16-17］。伽玛刀是一种侵入性较小的手术，可以在一般情况比较差的患者中进行，对于患者来说住院时间比较短暂［8，12］，对于早期的症状也可以得到极大的缓解。与WBRT相比，伽玛刀还具有可重复性，并且对于患者的不良反应较小［11］。因此，对于BM患者来说，伽玛刀是一种安全有效的选择［4］，可以作为脑转移患者首选的治疗方式。然而，关于BM 患者伽玛刀治疗后不良预后危险因素分析相关报道少见。

基于ALI 等［18］的研究，BM 个数为1 的患者的中位生存时间远远优于BM 个数＞1的患者的中位生存时间，本研究只纳入了2～9个BM的患者。经伽玛刀治疗后所有脑转移患者的中位总生存期为16个月。较YAMAMOTO 等［19］的报道有所改善。经Log-rank检验单因素分析以及多因素Cox 回归分析显示，年龄、转移瘤总体积、最大肿瘤体积与患者的生存预后显著相关。与多篇文献［20-21］报道结果一致。GUPTA等［14］对176例多发BM 患者进行生存分析，结果显示年龄≥65 岁与脑转移患者的总生存恶化有关，这与本研究结果一致。本文多因素Cox回归分析显示，转移瘤总体积＜4 cm³与转移瘤总体积≥4 cm³且≤20 cm³无显著差异，转移瘤总体积＜4 cm³与转移瘤总体积＞20 cm³有显著差异；最大肿瘤体积＜4 m³与最大肿瘤体积≥4 m³且≤10 m³无显著差异，最大肿瘤体积＜4 m³与最大肿瘤体积＞10 m³有显著差异。由此得出结论BM 的总体积＞20 cm³、最大体积＞10 cm³是影响BM患者伽玛刀治疗后不良预后的危险因素，这点较于一项多机构回顾性研究［22］的设定条件有所放宽。在当代免疫治疗和靶向治疗的急速发展的情况下，在单次伽玛刀治疗中，也有医疗中心常规治疗累计体积为25 cm³的患者［23］。因此，本研究放宽的条件也是有效的，进一步说明伽玛刀可用于BM 总体积达到20 cm³的患者。

总之，年龄≥65 岁、转移瘤总体积＞20 cm³、最大肿瘤体积＞10 cm³是BM 患者伽玛刀治疗后不良预后危险因素。