督灸联合西药治疗强直性脊柱炎的系统评价

陈王,范超领,游玉权,魏志勇,余添赐

（福建省泉州市正骨医院,福建 泉州 362000）

强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一种由环境和遗传等多种因素导致的以侵犯中轴关节为主的全身性、慢性、炎症性疾病[1-3]。本病发病隐匿,病情复杂,早期误诊率及中晚期致残率均较高,可导致患者脊柱强直畸形、活动受限等,目前尚无特效药可根治[4]。统计资料表明,我国AS的发病率为0.3%[5],国外AS的发病率为0.1%～1.4%[1-3]。西医在本病活动期主要应用抗风湿药、非甾体抗炎药、糖皮质激素和生物制剂等口服药物治疗,在疾病晚期(出现椎体楔形变或严重畸形)则采用手术治疗,但疗效往往不佳,且存在潜在不良反应[4,6-7]。

中医根据AS “病及骨节、迁延难愈、甚则伛偻”的特征性表现,将其归于“痹证”“大偻”“骨痹”等范畴,认为本病病位在脊,多由先天禀赋不足,肾精亏虚,加之后天外邪侵袭,督、肾二脉经气运行不畅,痹阻经络所致。研究显示,督灸作为一种中医传统特色外治法,联合西药治疗AS疗效显著、不良反应少,但相关临床研究也存在辨证施治观念弱、疗效评定标准不统一及样本量较小等不足[6,8-9]。基于此,本研究系统收集国内外已公开发表的关于督灸联合西药治疗AS的随机对照试验(RCT),并严格按照Cochrane系统评价学方法客观探讨其真实疗效和安全性,以期为临床治疗AS提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①研究类型。RCT,语种限中/英文,文中需明确提及“随机”字样。②研究对象。明确诊断为AS,年龄、性别及病例来源等不限。③干预措施。对照组采用单纯西药等治疗,观察组在对照组基础上加用督灸治疗。④结局指标。主要结局指标:总有效率、视觉模拟评分法(VAS)评分和晨僵时间;次要结局指标:C 反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、Bath强直性脊柱炎疾病活动性指数(BASDAI指数)、Bath强直性脊柱炎疾病功能指数(BASFI指数)、胸廓活动度、腰椎活动度(Schober试验)、枕墙距、指地距及不良反应。

1.2 排除标准 同一试验或数据重复发表的文献;观察组所用灸法不属于督灸;纳入文献的数据资料不完整。

1.3 文献检索策略 计算机综合检索如下数据库:Pub Med、中国生物医学文献服务系统(CBM)、中国知网(CNKI)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、万方数据知识服务平台。检索时间:从各数据库建库到2022年7月。中文检索词:灸、灸法、督灸、长蛇灸、铺灸、强直性脊柱炎、类风湿性脊柱炎、变形性脊柱炎、萎缩性脊柱炎。英文检索词:moxibustion、cauterize、AS、ankylosing spondylitis。检索策略优先考虑查全,故依据每个数据库的特征用自由词检索和相应高级检索相结合的方式进行,检索范围包含题名、关键词、摘要或全部内容,同时对检出的文献进行引文追踪检索,以扩大检索范围,从而降低漏检率。以CNKI为例,具体检索策略如下:“#1=强直性脊柱炎OR类风湿性脊柱炎OR变形性脊柱炎OR 萎缩性脊柱炎”;“#2=灸OR灸法OR督灸OR长蛇灸OR铺灸”;“#3=#1 and#2”。

1.4 资料提取和质量评价 采用NoteExpress 3.0软件管理和遴选文献。由2名研究员独立进行文献资料的提取及方法学质量评价,如二者存在分歧,与第3名研究者协商解决。纳入文献的方法学质量评价采用改良Jadad量表[10],评价内容包括随机方案的生成、是否随机隐藏、是否采用盲法、失访或退出。针对每1项研究结果,做出“恰当”(2分)、“不清楚”(1 分)、“不恰当”(0分)的判断,并计算总分。总分＞3分为高质量研究,总分≤3分为低质量研究。采用Cochrane协作网提供的RCT偏倚风险评估工具绘制纳入文献的偏倚风险汇总图[11]。

1.5 统计学方法 应用Rev Man 5.3统计软件进行Meta分析,数据审查用交叉核对法。计数资料采用比值比(OR)及其95%可信区间(95%CI)作为效应指标,计量资料采用均数差(MD)及其95%CI作为效应指标。首先根据合并研究的变异程度确定Meta分析的统计分析模型,即计算各研究间的I2统计值。I2为0～40%、30%～60%、50%～90%、75%～100%分别表示异质性为可能不重要、中度、实质性、高度[12]。I2≤50%表示异质性不显著,采用固定效应模型合并分析;I2＞50%表示存在显著异质性,采用随机效应模型合并分析,必要时考察异质性来源或进行亚组分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。不适宜纳入Meta分析的文献则采用描述性分析。绘制倒漏斗图定性分析潜在的发表性偏倚,同时采用敏感性分析评估Meta分析的稳定性。

2 结果

2.1 文献检索 严格按纳入和排除标准进行文献筛选,最终纳入文献19篇[13-31],均为中文文献。筛选流程图见图1。

图1 督灸联合西药治疗强直性脊柱炎纳入文献的筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征及方法学质量 19篇RCT文献合计纳入患者1 559例,其中观察组784例,对照组775例,单个研究组内样本量为20～129例,疗程最短3周,最长3 个月。纳入文献的基本特征见表1。19篇RCT 文献中,仅9篇文献[13,15,17,21,23-25,29,31]提及随机数字表法,1 篇文献[20]采用1∶1 随机分组法,1篇文献[14]使用就诊顺序号进行分组,但均未说明具体随机方案的产生过程。所有研究均未使用盲法,也未对脱落或失访患者进行意向性分析。依据改良Jadad量表进行质量评价,2篇文献[17,21]达到“高质量研究”标准。纳入文献的偏倚风险汇总图见图2。

表1 督灸联合西药治疗强直性脊柱炎纳入文献的基本特征

图2 督灸联合西药治疗强直性脊柱炎纳入文献的偏倚风险汇总图

2.3 主要结局指标的Meta分析

(1)总有效率 15 篇文献[13-20,22,24,27-31]以总有效率为效应指标,合计纳入患者1 307 例,其中观察组657例,对照组650 例。异质性检验结果(I2=0%,P=1.00)表明研究间无显著异质性,故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示,观察组总有效率高于对照组[OR=4.14,95%CI(2.88,5.95),Z=7.68,P＜0.000 01]。见图3。

图3 督灸联合西药治疗强直性脊柱炎总有效率的Meta分析森林图

(2)VAS评分 5篇文献[19-23]以VAS评分为效应指标,合计纳入患者312例,其中观察组157例,对照组155例。异质性检验结果(I2=98%,P＜0.000 01)表明研究间存在高度异质性,考虑与受试者对疼痛的耐受程度、督灸操作不同等因素有关,故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示,观察组VAS评分低于对照组[MD=-0.95,95%CI(-1.84,-0.07),Z=2.11,P=0.03]。见图4。

图4 督灸联合西药治疗强直性脊柱炎视觉模拟评分法评分的Meta分析森林图

(3)晨僵时间 5篇文献[16-18,22,26]以晨僵时间为效应指标,合计纳入患者328例,其中观察组165例,对照组163 例。异质性检验结果(I2=99%,P＜0.000 01)表明研究间存在高度异质性,考虑与受试者对疼痛的耐受程度、督灸操作不同等因素有关,故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示,观察组晨僵时间短于对照组[MD=-4.61,95%CI(-6.78,-2.43),Z=4.15,P＜0.000 1]。见图5。

图5 督灸联合西药治疗强直性脊柱炎晨僵时间的Meta分析森林图

2.4 次要结局指标的Meta分析

(1)除不良反应外的次要结局指标 结果显示,除胸廓活动度和BASFI指数外,观察组在其他6个次要结局指标方面均优于对照组(P＜0.05)。见表2。

表2 督灸联合西药治疗强直性脊柱炎除不良反应外的8项次要结局指标的基本情况和Meta分析统计量

(2)安全性评价 19篇RCT 文献[13-31]中,8篇文献[14,16-17,20-22,24-25]报道不良反应的发生情况,其中2篇文献[14,17]仅提及两组患者在治疗过程中均未见严重不良反应的发生,1篇文献[24]仅说明对照组在治疗期间出现消化道反应、皮疹、头晕不适9例,无目标数据可提取。对剩余5篇文献[16,20-22,25]的不良反应进行资料和数据提取后发现,胃肠道反应、皮肤水泡及谷草转氨酶(AST)升高的报道数≥2,以上述3项不良反应分为亚组进行Meta分析,结果显示,组间差异均无统计学意义(P≥0.05)。故从定量角度出发,不能认为两组患者在不良反应的发生方面存在差异。见图6。

图6 督灸联合西药治疗强直性脊柱炎安全性评价的亚组分析森林图

2.5 发表偏倚分析 19篇RCT 文献中,以总有效率为结局指标的文献最多,有15篇,故对其进行倒漏斗图分析。结果显示,所有圆点大致向漏斗图顶端集中并靠拢,且图形基本对称,表明存在发表性偏倚的可能性不大。见图7。

图7 督灸联合西药治疗强直性脊柱炎总有效率的倒漏斗图分析

2.6 敏感性分析 总有效率为本系统评价的主要结局指标,且以其为结局指标的文献最多,故对其进行敏感性分析以考察Meta分析结果的可靠性。首先,剔除样本量最大的1篇文献[24]重新进行Meta分析,结果显示[OR=4.52,95%CI(3.05,6.72),Z=7.48,P＜0.000 01]与剔除前结果一致。其次,剔除样本量最小的1 篇文献[17]重新进行Meta 分析,结果显示[OR=4.11,95%CI(2.84,5.96),Z=7.47,P＜0.000 01]与剔除前结果一致。最后,转换总有效率的Meta分析模型重新进行Meta分析,随机效应模型结果显示[MD=4.07,95%CI(2.82,5.86),Z=7.52,P＜0.000 01]与转换前固定效应模型结果一致。综上所述,可以认为本次Meta分析的可靠性较好。

3 讨论

AS的早期症状不显著,隐匿性强,往往错过最佳诊疗时机。近年来,诸多学者着重从督脉入手,应用灸药并用治疗AS,疗效独特,逐渐被临床重视[32]。《素问·痹论》云:“肾痹者,善胀,尻以代踵,脊以代头。”又如《素问·骨空论》所云:“督脉为病,脊强反折。”中医认为,AS以风、寒、湿、热、瘀诸邪阻滞为标,以肾督虚衰为本,治宜补肾强督,辅以散寒、祛风、清热、除湿、活血等,正如《素问·痹论》所言:“故骨痹不已,复感于邪,内舍于肾。”《证治准绳·杂病》云:“若因伤于寒湿,流注经络,结滞骨节,气血不和,而致腰胯痛。”《医学衷中参西录》曰:“凡人之腰疼,皆脊梁处作疼,此实督脉主之……肾虚者,其督脉必虚,是以腰疼。”背为阳,督脉循行于身之背,而诸阳经交会于督脉,故有“督为阳脉之海,总督诸阳”之说。若督脉受邪,各阳经气血必然运行失常,从而导致相关病证的发生。督脉上贯脊而系脑户,下循腰肾而联系命门,与肾密切相关。督脉需肾气滋养,当肾气不足时,督脉亦可起到渗灌和蓄积的调节作用。

督灸作为传统中医经典外治法之一,是在督脉对应的脊柱节段上施以特制中药灸引起皮肤发泡的一种灸法,集药物、经络、发泡和艾灸的作用于一体,融温督、补肾、祛寒、通络于一炉,使药力直达病所,且操作安全可靠、方便有效[9,27]。谭洁等[8]从“扶阳”理论角度浅析督灸治疗AS的理论依据,认为督灸有“以通为补”之效,可温补肾、督二脉之虚,疏通脉络,使气血运行畅达,阴阳升降有序,进而振奋阳气,促进病理产物的排出。长蛇灸又称铺灸,是在传统督灸基础上发展而来的灸法,多施灸于大椎至腰俞间的督脉段,具有灸面广、艾炷大、火力宏及温通强之长,常用于痹证、虚损等疾病的治疗[13,18,30]。

笔者认为,督灸治疗AS的关键在于把握督脉与AS发病部位一致的特点,督灸可直接作用于病所,逐寒湿,温经脉。研究发现,督灸可通过调节辅助性T细胞(Th)17/调节性T 细胞(Treg)/Th1免疫失衡,改善AS患者的炎性反应状态,调节氧化指标,延缓AS患者骨质、软骨的破坏,从而改善其关节功能活动度,防止关节畸形,降低致残率[13,16,33-34]。近年来,国内关于督灸联合西药(柳氮磺吡啶、氨甲蝶呤和非甾体抗炎药等)治疗AS的报道层出不穷,但在临床疗效和安全性方面缺少循证医学的相关证据。本研究系统收集相关文献,并进行系统评价,主要结果可归纳为以下几点。①除胸廓活动度和BASFI指数外,督灸联合西药治疗AS 在总有效率、VAS 评分、晨僵时间、ESR、CRP、BASDAI指数、腰椎活动度、指地距和枕墙距方面的疗效均优于对照组。②从定量角度出发,目前尚不能认为两组患者在不良反应的发生方面存在差异。③纳入文献的倒漏斗图结果提示,本研究存在发表性偏倚的可能性较小。④敏感性分析结果证实,本研究结论的可靠性较好。督灸联合西药治疗AS的这种优势在一定程度上体现了传统中医的内外兼治、灸药并用、整体与局部相结合的治疗特色,这种“内外同治”的中西医结合治疗策略或许是今后治疗AS的发展趋势。

尽管本研究对当前督灸联合西药治疗AS的证据进行了循证医学评价,但仍需指出的是,其仍存在诸多局限性。①纳入RCT 的方法学质量普遍偏低,如按就诊顺序进行随机分组,不是真正意义上的RCT,属半随机临床对照,另外在纳入的文献中未见盲法、随机隐藏及意向性分析等,在一定程度上增加了多种偏倚风险。②终点疗效指标并不完全统一,难以全部合并进行分析,如在12项目标结局指标中,部分文献仅有总有效率可提取。③所有文献均为中文文献,漏斗图虽对称性尚可,但地域、语言及结果报告偏倚等仍不能排除。④本系统评价遴选文献的初衷是国内外数据库中公开发表的RCT 期刊文献,并辅以引文检索和手工检索,以保证纳入文献的质量,故相关会议论文、硕博士毕业论文等不在本研究的纳入范畴,这在一定程度上增加了文献选择偏倚。⑤多数研究对于不良反应和随访未给予足够重视,致使本研究安全性评价的信息量匮乏,因此在后续临床研究中应进行定期有效的随访观察。综上,临床研究者有必要参加相关临床试验方法学培训,并根据试验报告统一标准(CONSORT)声明要求严格规范设计方案,今后开展更多大样本、多中心联合的高质量研究,以提供更强有力的证据评估灸药并用方案的疗效和安全性。