全身阿片类药物转换为鞘内吗啡时戒断反应的临床研究*

刘 越 杜美慧 曾永芬 周晓艳 刘红军 △ 金 毅,△

（1 徐州医科大学麻醉学院，徐州 221004 ；2 中国人民解放军东部战区总医院疼痛科，南京 210002）

阿片类药物鞘内输注已经成为治疗难治性癌痛的主要推荐疗法之一[1,2]，并得到广泛应用。鞘内阿片药物直接作用于脊髓背角的阿片受体，相较于口服、静脉等全身给药途径，其作用效率高，不良反应更少[3]。吗啡(morphine)是目前美国食品药物管理局 (food and drug administration, FDA) 唯一批准用于鞘内镇痛的阿片类药物，使用率高达63.3%[4,5]。

长期大量使用阿片类药物的病人突然减少或停用该药物或使用拮抗剂，会急性出现血压升高、心动过速、瞳孔散大、流泪、流涕、哈欠、失眠、恶心、呕吐和腹泻等不良反应，称之为阿片戒断反应(opioid withdrawal reaction, OWR)[6]。临床工作中发现，全身使用阿片类药物的病人在停止全身给药后，即使鞘内输注了等效剂量的吗啡，往往也会出现不同程度的戒断反应，而这方面国内外相关临床研究较少，对其发生率、发生程度等缺乏临床数据。目前临床多采用全身阿片逐渐减量，鞘内阿片逐渐增量的方法进行过渡，多为经验性，容易导致镇痛不足、药物过量或戒断反应控制不佳。本研究旨在观察全身阿片类药物转换为鞘内吗啡镇痛时阿片类药物耐受病人戒断反应的发生情况，探讨通过病人静脉自控给药治疗实现无缝转换的可行性，为临床提供参考。

方 法

1.一般资料

本研究为单中心、前瞻性、观察性研究，试验通过中国人民解放军东部战区总医院伦理委员会审核（伦理批号2022DZKY-096-01），于中国临床试验注册中心申请，注册号为：ChiCTR2300077866。入组病人均签署知情同意书。选取2022 年11 月至2023 年9 月就诊于东部战区总医院，行鞘内吗啡镇痛治疗的对阿片类药物耐受的难治性癌痛病人30 例，根据诊疗时间给病人进行编号。采用临床阿片类药物戒断量表 (clinical opiate withdrawal scale, COWS) 评估OWR，按照全身阿片类药物转换为鞘内吗啡后病人是否发生戒断反应分为戒断反应组（OWR 组，n= 23）和无戒断反应组（NOWR组，n= 7）；OWR 组病人按照OWR 时COWS 评分最高1 次的数值分为轻度组 (n= 4)、中度组 (n=17)、中重度组 (n= 2) 和重度组 (n= 0) 4 个亚组。

纳入标准：阿片类药物耐受（口服吗啡当量≥每日60 mg，持续时间≥1 周）[7]，符合难治性癌痛诊断标准[1]；受试者或授权家属签署手术和治疗知情同意书。

排除标准：吗啡过敏；半植入式鞘内药物输注系统(intrathecal drug delivery system, IDDS)植入禁忌；因重要脏器功能衰竭或障碍不能耐受手术；意识障碍或精神异常，无法配合疼痛、戒断反应评估或不能自控镇痛；妊娠、哺乳期妇女；近3 个月内参与过其他临床试验。

2.设备与药品

半植入式IDDS：法国索菲亚；病人自控镇痛(patient controlled analgesia, PCA)电子泵：江苏人先医疗科技有限公司；一次性储药盒：江苏人先医疗科技有限公司，规格：150 ml；盐酸吗啡注射液1 ml:10 mg：东北制药集团沈阳第一制药有限公司。

3.方法

（1）静脉吗啡PCA 剂量滴定：所有病人均停用正在使用的阿片类药物，根据阿片类药物之间的等效关系转换为等效剂量的静脉吗啡，采用吗啡静脉PCA 进行24 h 剂量滴定，计算病人24 h 实际使用的静脉吗啡剂量。

（2）半植入式IDDS 植入：病人侧卧于手术台，L2～3或L3～4为穿刺点，确认穿刺针抵达蛛网膜下腔（脑脊液流出通畅），向头端置入蛛网膜下腔导管，根据疼痛部位在X 线影像下确定导管尖端需置入的脊髓节段。输注港 (port) 埋于一侧肋弓皮下，导管经皮下隧道与port 港体连接，蝶形针插入港体外接PCA 泵。

（3）吗啡鞘内PCA 给药：根据病人24 h 静脉吗啡的实际消耗量 (Miv)，估算24 h 鞘内所需的吗啡剂量 (Mit)，Miv:Mit 约为100:1；鞘内PCA 泵参数设定：背景量为Mit/24 h、负荷量为背景量的1～1.5倍、单次PCA 量为1～2 倍的背景量、锁定时间为15 min、极限量为Mit/4 h。静脉吗啡PCA 泵停止持续给药（背景量），保留PCA 给药；根据病人疼痛缓解情况调整鞘内PCA 给药参数。

（4）OWR 及其处理：当病人出现烦躁、大汗、心率增快等不适症状时行COWS 评分，根据病人需求吗啡静脉PCA给药治疗，每次给药剂量为5%Miv，直至戒断反应缓解或消失（累计不超过4 次），记录每次戒断反应后PCA 给药的次数，观察至最后1次OWR 出现后48 h，如病人未再出现OWR 则定义为现戒断反应消除。

4.观察指标

（1）基线资料：记录病人性别、年龄、体重指数(body mass index, BMI)、吸烟史、饮酒史、全身麻醉手术史、是否知道自己病情、癌症种类、癌症发现时间、入院时阿片类药物使用情况[（种类、持续使用时间）、每日剂量（口服吗啡毫克当量）]、导管末端至枕骨粗隆的长度，以及鞘内吗啡的浓度。

（2）观察指标：① 采用COWS 评估OWR 及其程度（COWS 评分：< 5 无OWR；5～12 轻度；13～24 中度；25～36 中重度；> 36 重度）；②入院时 (T-adm)、静脉吗啡PCA 镇痛24 h (T-iv24 h)、鞘内吗啡给药后24 h (T-it24 h)、72 h (T-it72 h) 的疼痛数字分级评分法(numerical rating scale, NRS)评分，以及每日吗啡（或吗啡当量）剂量（疼痛NRS 评分前24 h）；③OWR 出现时间（停止全身给药至第1 次OWR 发生的时间）、持续时间（停止全身给药至最后1 次OWR 发生的时间）、发生次数，以及出现OWR 后静脉吗啡PCA 给药次数；④入院时与鞘内吗啡给药后72 h 焦虑自评量表(self-rating anxiety scale, SAS)、抑郁自评量表(self-rating depression scale, SDS)和匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)评分；⑤鞘内吗啡给药后72 h 病人满意度评分（Likert 量表，5 分制）；⑥术前、术后及出院时的不良反应。

5.统计学分析

数据通过SPSS 25.0 进行统计分析。使用Shapiro-Wilk 检验判断连续型数据是否服从正态分布，用Levene 检验评估方差齐性；正态分布的定量数据以均数±标准差 (x±SD)表示，组间差异性分析采用单因素 ANOVA，前后比较采用配对t检验；偏态分布的定量数据以中位数（四分位间距）表示，两独立样本采用Mann-Whitney U 检验，多独立样本组间差异性采用 Kruskal-Wallis 检验，组间两两比较采用 Bonferroni 法校正，前后比较采用Wilcoxon 符号秩检验；定性变量以例数（百分比）表示，组间差异性分析采用独立样本X2检验或Fisher 精确概率法，前后比较采用McNemar 检验；两组偏态分布的定量数据采取Spearman 相关性分析。P< 0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.基线特征

30 例病人中男性20 例、女性10 例，平均年龄(62.3±11.3)岁。其中OWR病人23例（戒断反应组），7 例未出现OWR（无戒断反应组）。两组各基线特征比较差异无统计学意义（见表1）。

表1 两组病人基线资料Table 1 General data of patients in the two groups

2.OWR 发生率、处理率、戒断反应组及其亚组病人OWR 情况及补救

由全身阿片类药物转换为鞘内吗啡后，OWR总体发生率为76.7% (23/30)，轻度及中度占91.3%(21/23)，其中87.0% (20/23)的病人需要通过静脉吗啡PCA 缓解OWR。OWR 病人中，中重度组的COWS 平均评分高于轻度组 (P< 0.05)；中度组的PCA 给药次数高于轻度组 (P< 0.05)，余各项指标差异均无统计学意义（见表2）。

表2 戒断反应组及其亚组病人OWR 情况及补救Table 2 OWR status and remediation of patients in OWR group and its subgroups

3.OWR 组入院时每日口服吗啡毫克当量与OWR 出现时间、持续时间、发生次数、PCA 给药次数、COWS 最高评分、平均评分相关性分析

OWR 组 (n= 23) 入院时每日口服吗啡毫克当量与OWR 持续时间 (r= 0.490,P= 0.018)、发生次数(r= 0.488,P= 0.018) 和PCA 给药次数 (r= 0.495,P=0.016) 呈正相关；与OWR 出现时间、COWS 最高评分、COWS 平均评分无相关关系（见表3）。

表3 OWR 组入院时每日口服吗啡毫克当量与OWR 出现时间、持续时间、发生次数、PCA 给药次数、COWS 最高评分、平均评分相关性分析Table 3 Correlation analysis between daily oral morphine milligram equivalents at admission and OWR starting time,ending time, occurrence frequency, PCA administration frequency, COWS highest score and average score in OWR group

4.两组疼痛NRS 评分、吗啡使用剂量、SAS、SDS、PSQI、病人满意度评分

与入院时相比，静脉吗啡PCA 镇痛24 h 时OWR 组和NOWR 组病人的疼痛评分明显降低 (P<0.001,P< 0.01)，鞘内吗啡给药后24 h 时OWR 组和NOWR 组病人的疼痛评分明显降低 (P< 0.001,P<0.01)，鞘内吗啡给药后72 h 时OWR 组和NOWR组病人的疼痛评分明显降低 (P< 0.001)。各时间点组间比较差异均无统计学意义（见表4）。

表4 两组病人不同时间点疼痛NRS 评分及每日吗啡（或吗啡当量）使用剂量Table 4 Pain NRS score and daily dose of morphine (or equivalent) in the two groups of patients at different observation points

与入院时相比，静脉吗啡PCA 镇痛24 h 时OWR 组和NOWR 组病人的每日吗啡（或吗啡当量）使用剂量减少 (P< 0.001,P< 0.05)，鞘内吗啡给药后24 h 时OWR 组和NOWR 组病人的每日吗啡（或吗啡当量）使用剂量减少 (P< 0.001,P< 0.05)，鞘内吗啡给药后72 h 时OWR 组和NOWR 组病人的每日吗啡（或吗啡当量）使用剂量减少 （P< 0.001,P< 0.05，见表4）。

与静脉吗啡PCA 镇痛24 h 时相比，鞘内吗啡给药后24 h 时OWR 组和NOWR 组病人的每日吗啡（或吗啡当量）使用剂量减少 (P< 0.001,P< 0.05)，鞘内吗啡给药后72 h 时OWR 组和NOWR 组病人的每日吗啡（或吗啡当量）使用剂量减少 (P< 0.001,P< 0.05)。各时间点组间比较差异均无统计学意义（见表4）。

与入院时相比，鞘内吗啡给药后72 h 时OWR组和NOWR 组病人的 SAS 评分明显降低 (P< 0.001,P< 0.01)；与入院时相比，鞘内吗啡给药后72 h 时OWR 组病人的 SDS 评分明显降低 (P< 0.01)，NOWR组病人的SDS 评分差异无统计学意义；与入院时相比，鞘内吗啡给药后72 h 时OWR 组和NOWR 组病人的 PSQI 评分降低 (P< 0.001,P< 0.05)；各时间点组间比较差异均无统计学意义。OWR 组与NOWR 组病人满意度评分分别为4.1 (1.0)和4.0 (1.0)，组间比较差异无统计学意义（见表5）。

表5 两组病人SAS 评分、SDS 评分、PSQI 评分、病人满意度评分Table 5 SAS score, SDS score, PSQI score and patient satisfaction score in the two groups of patients

5.不良反应的变化情况

与术前及术后相比病人出院时便秘发生率降低(P< 0.05)，出院时头晕、恶心、呕吐发生率均较术后减小 (P< 0.05)。抽搐、尿潴留、瘙痒、荨麻疹、多汗、头痛、低血压、嗜睡的发生率无明显改变（见表6）。

讨 论

全身阿片类药物等效镇痛剂量转换为鞘内吗啡给药时病人常出现OWR，本研究结果显示其发生率高达76.7% (23/30)，其中87.0% (20/23) 的病人需要通过静脉吗啡PCA 缓解。阿片类戒断反应的确切机制尚未完全清楚，Srivastava 等[6]认为，阿片激动剂与蓝斑核去甲肾上腺素能神经元上的μ-阿片受体结合，该神经元内环磷酸腺苷 (cyclic adenosine monophosphate, cAMP) 和cAMP 依赖性蛋白磷酸化减少，抑制去甲肾上腺素释放。长期使用阿片类药物后，腺苷酸环化酶（将ATP 转化为cAMP）和蛋白激酶A 水平恢复，去甲肾上腺素的释放恢复正常[6,8,9]。如果突然失去阿片类药物对去甲肾上腺素释放的抑制，cAMP 和蛋白激酶A 信号传导增强，蓝斑核释放的去甲肾上腺素增加，则会出现流泪、出汗、心动过速和瞳孔散大等阿片类戒断症状[6,8,9]。全身使用阿片类药物病人停止全身给药转换为鞘内输注吗啡后，一方面脑室内的阿片类药物浓度迅速降低，另一方面脊髓鞘内吗啡尚不能及时补充维持脑室内原有药物浓度，因此发生OWR。随着时间的推移，鞘内持续给药，脑室内吗啡浓度逐渐增加，戒断反应随之消失。Brogan 等[10]认为区别于脑脊液循环，鞘内药物因局部扩散、血管搏动、呼吸振荡向周围扩散，其流速与鞘内药物递送系统的流速相似，相较于芬太尼等亲脂性较高的阿片类物质，亲脂性较低的吗啡通过鞘内泵输注到脑脊液中，不被周围组织吸收，沿着脊髓的扩散范围更广，作用范围更广。本研究中病人OWR 持续数日后消失，可能与鞘内吗啡需经过数日持续输注才能使脑室内血药浓度得以恢复有关。

目前临床上缺少一个公认的安全有效的从全身阿片类药物转换为鞘内镇痛的方案。 Hatheway 等[11]的研究中非癌性疼痛病人停止全身使用阿片类药物的中位数为行鞘内药物输注系统植入术后175 天，停药时间漫长，病人可能需要更长时间忍受全身使用阿片类药物产生的便秘等不良反应，且病人采用的是全植入式鞘内药物输注泵 (pump)，流速非常缓慢 (0.048～1 ml/24 h)。本研究病人OWR 持续时间中位数为55.0 h，转换过程时间较短，可能与本组癌痛病人鞘内阿片类药物剂量大、外置PCA 泵流速快有关。

本研究病人鞘内吗啡镇痛后，疼痛NRS 评分及阿片类药物剂量较入院前显著降低，这与既往的研究结果一致[12]。鞘内药物输注不仅可以减轻癌痛病人的疼痛，降低阿片类药物使用剂量和不良反应，还在一定程度上有助于延长病人生存期[2]。本研究OWR 组和NOWR 组病人的疼痛评分、鞘内吗啡使用剂量以及SAS、SDS、PSQI、病人满意度评分差异无统计学意义，这提示短期且得到及时处理的OWR 并未对病人在鞘内镇痛后的疼痛、焦虑、抑郁、睡眠质量的改善、药物剂量的降低及病人满意度评分等方面产生不良影响。

Kosten 等[13]认为阿片类药物的半衰期影响戒断反应的发生时间及严重程度，短效药物更易发生严重戒断反应，且发生时间早，首次发生多在12 h以内，持续4～7 天。本研究停用口服、贴剂等途径的阿片类药物，采用静脉吗啡PCA 剂量滴定24 h后转换为鞘内吗啡，一方面可以快速缓解病人疼痛，初步估算病人鞘内吗啡所需剂量，另一方面在等效转换为鞘内吗啡后保留静脉PCA 给药可以根据病人需求及时缓解戒断反应。OWR 组病人OWR 首次出现时间中位数为4.5 h，与Kosten 等[13]的结果相符；持续时间中位数为55.0 h，相较于Kosten 的结果（直接停用全身阿片类药物）短，可能与鞘内吗啡持续输注后，脑室内吗啡浓度逐渐恢复有关；轻度和轻中度OWR 病人占91.3% (21/23)，与Kosten等[13]认为短效药物易发生严重OWR 不符，这可能与静脉吗啡PCA 及时补救有关。

Pergolizzi 等[14]认为阿片类药物戒断反应严重程度与口服药量、持续时间、药物种类有关。本研究中口服药量和戒断反应程度（COWS 最高评分、COWS 平均评分）未出现明显相关，推测与发生OWR 后静脉吗啡PCA 给药按需且及时有关。全身阿片类药物剂量和OWR 持续时间、发生次数、PCA 给药次数存在正相关，与本研究中病人使用阿片类药物剂量较大，需要更长的时间恢复脑室内的吗啡浓度有关。

本研究中病人鞘内吗啡给药后便秘发生率显著降低 (43.3%vs.6.7%)，出院时便秘的发生率较Cheng 等[15]研究低，可能与本研究术后较早停用全身阿片类药物有关。在一项纳入了22 份研究总计3043 例受试者进行IDDS 治疗癌痛的有效性和安全性的荟萃分析中，Duarte 等[16]发现硬膜穿刺后头痛是IDDS 植入术最常见的并发症，而尿潴留、恶心和呕吐是常见的不良反应。本研究病人术后头晕发生率为23.3%、头痛13.3%、恶心36.7%、呕吐33.3%，几乎均与体位有关，可能由术中脑脊液丢失引起的低颅压所致，予以去枕平卧、补液等处理后消失。病人术后尿潴留发生率为20.0%，经过坦索罗辛口服、小腹热敷等处理后仍有6.7%的病人尿潴留未得到缓解，与Dupoiron 等[17]研究类似。

综上所述，鞘内吗啡镇痛可有效、安全、稳定地控制癌痛，改善焦虑抑郁情绪，提高睡眠质量，降低不良反应发生率。全身阿片类药物转换为鞘内吗啡镇痛时戒断反应的发生率较高，静脉吗啡PCA 治疗方便易行、效果确切，可供临床参考。但本研究为单中心观察性研究，样本量有限，结果可能存在一定的偏倚，且无法对影响因素进行多因素分析。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。