心肌梗死相关转录本与心血管疾病关系的研究进展

唐赛赛 王莉莉 汤滢秀 李宝燕 林浩

基金项目：校级科研基金项目（编号：2018ky28）

作者简介：唐赛赛，硕士研究生，讲师，研究方向：冠心病与心肌梗死的遗传易感。E-mail：876159912@qq.com

【摘要】心肌梗死相关转录本（MIAT）是一类转录本超过200 Bq的RNA，存在于多种细胞和组织中，其生物学功能多种多样，在心血管系统中发挥重要作用。近年来，多项研究表明，MIAT通过细胞凋亡、增殖、氧化、自噬等多条通路参与高血压（HT）、冠状动脉粥样硬化心脏病（CHD）、急性心肌梗死（AMI）、心肌肥厚（HCM）、心肌病等心血管疾病的发展。本研究将总结MIAT与心血管疾病关系的研究进展，探究其成为心血管疾病诊疗新型标志物的可能性，作如下综述。

【关键词】心肌梗死相关转录本；心血管疾病；表达调控

【中图分类号】R541 【文献标识码】A 【文章编号】2096-2665.2024.02.0.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.02.033

心肌梗死相关转录本（myocardial infarction association transcript，MIAT）最早发现于2000年，位于22q12.1[1]。2006年，Ishii 等[2]通过大规模病例对照关联研究发现1个与心肌梗死（myocardial infarction，MI）密切相关的长链非编码RNA，命名为MIAT。有研究表明MIAT与内分泌系统疾病、心血管系统疾病[如心肌病、高血压（hypertension，HT）、冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD；简称冠心病）、MI、微血管功能障碍等]密切相关[3-4]。本研究将总结MIAT与心血管疾病关系的研究进展，探究其成为心血管疾病诊疗新型标志物的可能性，现作如下综述。

1 心血管疾病与MIAT的关系

1.1 动脉粥样硬化与MIAT 动脉粥样硬化（atherosclerosis， AS）是CHD、MI和卒中等心血管疾病的主要病理基础，特点为弹性动脉内膜出现纤维组织和脂质沉积，导致血栓形成、血管壁增厚和动脉硬化[5-6]，主要为巨噬、内皮等细胞的变化和相互作用。斑块破裂和栓子脱落是AS发生的重要原因，但机制尚未明确，临床上也无特异防治药物，精准的靶向治疗是一种具有广阔前景的防治AS手段。MIAT在调节内皮细胞功能中起重要作用，MIAT与血管内皮生长因子、miR-150组成反馈环，可促进血管内皮细胞的增殖和异常血管的形成[7]。Li等[8]发现在miR-214-3p/Caspase-1信号轴中可通过敲除MIAT基因减轻AS发展过程中内皮细胞的损伤。Ye等[9]研究发现，MIAT与miR-149-5p结合，可上调CD47的表达，进而抑制晚期AS的胞葬作用。任成龙等[10]研究发现，血管内皮细胞中增加TNF-α刺激时间和浓度会使MIAT表达增加，认为MIAT可能参与血管内皮细胞炎症反应。也有研究发现，MIAT调控人颈动脉平滑肌细胞的增殖、凋亡、表型改变，并参与晚期AS的形成[11]。以上研究都证实了MIAT在AS病变中有调节作用。

1.2 冠心病與MIAT CHD是由于脂质沉积于动脉内膜、粥样脂类物质堆积形成白色斑块，导致动脉管腔狭窄、血流受阻，严重可致心肌细胞缺血、缺氧或坏死。冠状动脉血管造影是目前诊断CHD的金标准，但有创且费用高。因此需寻找一种无创、简便、价格低廉的确诊方法。Tan等[12]研究发现与健康组患者血清MIAT相比，CHD患者MIAT明显增多，且分析发现MIAT是CHD的独立危险因素。还有研究发现，MIAT在检测冠状动脉病变严重程度方面较灵敏[13]。因此，MIAT在预测CHD及冠状动脉病变严重程度具有诊断意义，有可能成为一种新型CHD非侵入性诊断标志物。

1.3 急性心肌梗死与MIAT 急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是在冠状动脉病变基础上冠状动脉血供急剧减少或中断，导致相应心肌严重且持续缺血的疾病。此病好发于老年群体，近年来伴随着老龄化加剧，急性心肌梗死发病率逐年增加，严重威胁患者生命健康[14]。因此，早识别、快诊断、积极治疗对延缓AMI进程、挽救濒死心肌及改善患者预后非常重要。目前，临床将血清心肌肌钙蛋白（cTn）作为诊断急性心肌梗死的标志物，但其易受心房颤动（atrial fibrillation，AF）、心力衰竭等心脏疾病影响[15-16]。因此，寻找早期诊断AMI特异度、灵敏度较高的新型标志物是目前亟待解决的问题。

Ishii等[2]发现有6个MIAT的SNPs与MI易感性密切相关。Vausort等[17]研究发现274例ST段抬高性MI患者比140例非ST段抬高性MI患者的MIAT水平更低。Azat等[18]检测结果显示58例严重ST段抬高性MI患者比不稳定心绞痛患者MIAT增加3倍，且MIAT 3 h开始升高，6 h达峰值，MIAT与心肌肌钙蛋白T（cTnT）、CK成正比。也有研究发现MIAT的 rs9608515和rs5752375两个位点与中国汉族人群MI密切相关[19]。Zang等[20]结扎小鼠冠脉后检测到血清MIAT含量逐渐上升，在1 d左右达到最大值，并于2 d后回到基础水平，证明MIAT含量与MI的面积相关。在MI小鼠模型里，发现MIAT的表达明显上调，且伴随TGF-β1表达上调、miR-24表达下调[21]，MIAT过度表达可使心脏重塑加重，MIAT基因缺失还可预防MI[22]。薄洪臣等[23]研究还发现MIAT可通过调控miR-182/Nogo-A使过氧化氢（H2O2）处理过的心肌细胞凋亡，说明MIAT在心肌细胞氧化应激中有十分重要的调控作用。以上研究都提示MIAT与MI存在相关性，且MIAT有希望成为MI更有效的治疗靶点和标志物。

1.4 心房颤动与MIAT AF是以无序、快速的心房电活动为主要特征的室上性心律失常。AF时心房丧失有效收缩和舒张能力导致心脏泵血功能受损或丧失，进而引发严重并发症，威胁患者生命健康。近年来，AF发病率逐年上升，治疗AF的主要方法为导管消融术，其治疗效果良好，但易复发[24]，故分析AF患者术后复发的影响因素有利于提高成功率。

MIAT主要通过影响下游基因表达参与介导AF发展[25]。Yao等[26]研究发现，AF患者外周血白细胞中MIAT显著升高。在大鼠AF模型中也出现MIAT表达增加情况，下调MIAT表达可缩短AF模型大鼠QRS、QT、PR间期，进而有效抑制AF大鼠的电重构过程。miR-128-3p是炎症调控因子中重要的一员，其在AF的发展中起到重要作用。研究表明，MIAT的一个下游调控因子为miR-128-3p，下调MIAT的表达可上调miR-128-3p的表达，miR-128-3p的表达增加可影响致纤维化因子和炎性细胞因子的合成、抑制心肌的纤维化和炎症、延缓心室重构，进而改善AF的症状[27]。综上所述，MIAT可能参与介导AF的发展。

1.5 心肌肥厚与MIAT 心肌肥厚（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）发病机制为心肌细胞肥大和收缩蛋白增加，发生代偿性心肌肥厚，最终导致失代偿，增加心源性猝死和心力衰竭风险[28]。针对HCM过程中的重要靶分子进行干预是抑制HCM的重要方法，因而应深入了解HCM的机制。Li等[29]研究发现，敲除MIAT基因可增加新生大鼠心室肌细胞中miR-150-5p的表达而降低P300的表达，MIAT通过miR-150-5p /P300信号通路参与HCM的发展，通过作用miR-93调控TLR4从而活化PI3K/Akt /mTOR轴致使HCM发生。MIAT还通过负性调节miR-29a表达，参与HCM心肌细胞纤维化的进程[30]，故MIAT有望成为治疗HCM新的靶点。

1.6 心肌病与MIAT 糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是以代谢和心脏功能障碍为主要特征的糖尿病心血管并发症，可增加AF、HT、MI患者发生心衰的风险[31]。因此，构建有效预防、治疗并改善糖尿病心肌病预后的科学策略十分必要[32]。Zhou等[33]研究表明在DCM大鼠模型中MIAT表达水平上调，MIAT通过结合miR-22-3p，使miR- 22-3p靶基因DAPK2的表达增加，进而促使心肌细胞凋亡。糖尿病心肌缺血再灌注大鼠的心肌组织中MIAT的表达上调，校因子κB（NF-κB）信号轴活化，心功能损伤程度加剧。当降低MIAT表达后，心肌细胞凋亡、炎症损伤、氧化应激等情况得到明显改善[34]。MIAT介导的沉默miR-214-3p也参与DCM的发生[35]。故MIAT参与DCM的发生发展，有可能成为DCM新的治疗靶点。

扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）的主要特征为一侧或双侧心室扩大，伴随心室收缩能力降低，不伴或伴充血性心力衰竭。美洲锥虫病是由一种可寄宿在多种畜类和野生动物的枯氏锥虫引起，可通过血液、嗜血锥椿叮咬等途径传播。感染美洲锥虫病可引起严重的炎性扩张型慢性心肌病。Frade等[36]发现，比起先天性扩张性心肌病，美洲锥虫病引起的慢性扩张型心肌病大鼠MIAT表达明显上调，揭示MIAT与慢性扩张型心肌病之间存在相关性，MIAT可能成为慢性扩张型心肌病的新型生物标志物。

脓毒症心肌病（septic cardiomyopathy，SCM）是由脓毒症引起的可逆的心脏功能障碍。脓毒症心肌病的发病机制目前还未明确，早诊断、早治疗对其非常重要，但目前脓毒症心肌病的诊断还没有统一标准。机体感染时会发生机体免疫和炎症反应紊乱，可能发展为脓毒症心肌病。MIAT通过miR-330-5p/TRAF6/NF-κB通路促进脓毒症心肌病的炎症和氧化应激，这暗示MIAT可能是脓毒症心肌病重要调控者[37]。综上所述，MIAT参与某些心肌病的进程，可能为心肌病的诊断或预后提供新的依据。

1.7 高血压与MIAT HT是一种患病率高、控制率低的慢性疾病，以体循环动脉压持續升高为特征，常伴有靶器官损害。目前中国HT患病人数高达2.5亿[38]。HT病因复杂，涉及内皮细胞功能紊乱、环境与遗传、炎症、氧化应激等。 研究结果显示MIAT基因的 rs150465374与HT密切相关，并作为高血压发生的独立因素[39]。Azat等[18]研究结果表明AMI患者的MIAT与HT相关。MIAT能影响血管紧张素转换酶基因的表达，或影响肾素-血管紧张素-醛固酮轴（RAA轴）进而调节血压 [40]。因此，MIAT可能参与HT的发病过程，但详细机制还需探索。

1.8 其他心血管疾病与MIAT Zhu等[41]研究发现，与正常对照组相比，189例缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）患者外周血白细胞中MIAT表达明显上调，且高表达MIAT的IS患者比低表达MIAT的IS患者预后更差，这预示MIAT可能成为诊断IS和判断预后的标志物。Yan等[42]研究发现MIAT参与糖尿病患者视网膜微血管功能紊乱，实时定量聚合酶钳式反应（PCR）分析显示糖尿病小鼠视网膜和内皮细胞MIAT水平明显升高，敲除MIAT能缓解视网膜血管渗漏，MIAT还影响视网膜微血管的稳定性。此外，糖尿病患者视网膜中血管内皮生长因子被上调，通过沉默MIAT可减少上调作用， MIAT与miR-150-5p结合能促进血管内皮生长因子的表达，进而形成异常血管。敲除MIAT基因可提高心功能、抑制心肌间质纤维化，影响心肌毛细管密度[43]。因此，推测其在心血管疾病发生发展中起到重要作用。

2 结语

目前，MIAT已显示出作为心血管疾病调节因子的特有魅力，见图1。用相关药物或靶基因调控患者异常表达的MIAT，或许有助于减慢心血管疾病的进程。综上所述，MIAT有可能作为诊断心血管疾病标志物或治疗心血管疾病的靶点，还需深入研究。

图1 总结MIAT在心血管疾病中的扮演的角色

注：AS：动脉粥样硬化；AMI：急性心肌梗死；AF：心房颤动；HCM：心肌肥厚；DCM：糖尿病心肌病；SCM：脓毒症心肌病

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