IgG4相关性疾病患者临床特征和血清炎症免疫八项结果回顾性分析

刘夏楠,吕亚平,高玉华,王雪玢,常谦,张世杰

(1.郑州大学第一附属医院 检验科,河南省检验医学重点实验室,河南 郑州 450052;2.上海交通大学医学院附属仁济医院 检验科,上海 200000)

IgG4相关性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)是一类可累及全身几乎所有组织和器官的由免疫介导的慢性、进行性炎症伴纤维化的自身免疫性疾病,以受累器官肿大或硬结、血清IgG4水平升高、受累器官IgG4阳性淋巴浆细胞浸润以及多器官受累为特点[1-2]。该病发病率低,属于罕见病,临床表现缺乏特异性,常因受累器官不同而各异,容易误诊或漏诊。虽然该病确诊依赖病理学检查,但实验室血清学检验具有创伤小、快速、定量等优势。血清炎症免疫八项检测包括C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、补体C3(complement 3,C3)、补体C4(complement 4,C4)、免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)、免疫球蛋白M(immunoglobulin M,IgM)、免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE),是自身免疫相关疾病患者常做的临床检测项目。但关于C3、C4、IgA、IgG、IgM、IgE水平变化在IgG4-RD的相关研究中存在争议,且炎症免疫八项在IgG4-RD中的检测价值缺少相应研究。本研究回顾性分析52例临床诊断为IgG4-RD患者的临床特征和实验室检查数据,对血清炎症免疫八项在IgG4-RD中的变化和检测价值进行了深入探讨。

1 材料与方法

1.1 一般资料

以2020年1月至2022年7月郑州大学第一附属医院收治的52例IgG4-RD患者为研究对象,以同期性别、年龄相匹配的56例健康体检者为对照组。参照2012年日本IgG4-RD综合临床诊断标准[1]对纳入本研究的病例进行确认。IgG4-RD组男37例,女15例;年龄16～77岁,平均(54.44±12.83)岁。对照组男37例,女19例;年龄18～72岁,平均(48.07±11.66)岁。本研究通过郑州大学第一附属医院医学伦理委员会审查批准。查阅病例,回顾性分析52例IgG4-RD患者临床特征资料;查阅检验系统,收集对照组和IgG4-RD组患者炎症免疫八项检测结果;比较两组间差异,进行统计分析。

1.2 统计学方法

2 结果

2.1 52例IgG4-RD患者基本临床特征

52例IgG4-RD患者累及器官以胰腺、肝脏、胆囊、眼/泪腺、唾液腺等多见,且超过50%的患者表现出3个或以上器官同时受累。吸烟、饮酒、过敏史可能参与了IgG4-RD的发病过程。见表1。

表1 52例IgG4-RD患者基本临床特征[n(%)]

2.2 52例IgG4-RD患者炎症免疫八项异常结果分析

49例接受血清CRP检测的IgG4-RD患者中有22例CRP水平升高(22/49,44.9%);43例接受血沉检测患者中有29例血沉水平升高(29/43,67.4%);40例接受血清C3、C4、IgA、IgG、IgM检测的患者中有19例C3水平降低(19/40,47.5%)、13例C4水平降低(13/40,32.5%)、25例IgG水平升高(25/40,62.5%);24例接受血清IgE检测患者中有20例IgE水平升高(20/24,83.3%)。

2.3 健康对照组和IgG4-RD组炎症免疫八项水平差异分析

与健康对照组相比,IgG4-RD组CRP、ESR、IgG、IgE水平升高,差异有统计学意义(P<0.001);C3、C4水平降低(P<0.001);两组IgA和IgM表达差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 IgG4-RD组与健康对照组炎症免疫八项水平比较

2.4 IgG4与炎症免疫八项相关性分析

Pearson相关性分析发现血清IgG4水平与IgE水平呈正相关(r=0.433,P=0.034),与CRP、ESR、IgG、C3、C4无相关性(P>0.05)。见图1。

图1 IgG4与CRP、ESR、IgG、IgE、C3、C4相关性分析

2.5 IgE与IgG、CRP、ESR、C3、C4相关性分析

Pearson相关性分析发现血清IgE与C4水平呈负相关(r=-0.457,P=0.028),与IgG、CRP、ESR、C3无相关性(P>0.05)。见图2。

图2 IgE与IgG、CRP、ESR、C3、C4相关性分析

3 讨论

IgG4-RD一种罕见自身免疫性疾病[3],可累及全身几乎所有组织和器官,以胰腺-胆囊-肝脏、唾液腺(腮腺、下颌下腺、舌下腺)、泪腺、眶周软组织、肺、肾、主动脉、腹膜后组织等多见,少数病例也可见神经系统和骨关节等受累[4],受累器官可出现阻塞、压迫或器官萎缩,也可因细胞浸润或纤维化导致器官功能衰竭。该病常见的临床表型有自身免疫性胰腺炎、IgG4相关硬化性胆管炎、米库利兹病、腹膜后纤维化等[5]。但该病常因组织肿胀或纤维化硬化被误诊为肿瘤,导致一些患者接受不必要的手术或放化疗,提高该病诊断准确率将有助于大力减少患者不必要的医疗负担。

本研究中52例IgG4-RD患者受累器官主要为胰腺、胆囊、肝脏、唾液腺、泪腺等,与Inoue等[6]报道结果相似。实验室检查结果分析发现,CRP、ESR、C3、C4、IgG、IgE异常占比分别为44.9%、67.4%、47.5%、32.5%、62.5%、83.3%;96.2%的患者血清IgG4水平>1.35 g·L-1,84.6%的患者IgG4水平≥2.70 g·L-1,与Lin等[7]报道相似。以上结果说明该研究所入选的病例患者具有良好的代表性。

IgG4是IgG含量最少的亚型,正常人血清中IgG4仅占IgG的3%～6%。研究发现IgG4-RD患者血清IgG4升高比例>90%,因此目前血清IgG4水平被广泛用于IgG4-RD的临床诊断和疾病活动性评估。Culver等[8]曾报道以血清IgG4水平>1.4 g·L-1作为cut off 值诊断IgG4-RD的灵敏度和特异度可分别达到82.8%和84.7%。本研究结果显示,52例IgG4-RD患者中,IgG4升高者有50例,其中44例IgG4水平≥2.7 g·L-1,与前期研究结果相符。再次说明血清IgG4水平升高是IgG4-RD的重要特征之一,所以目前血清IgG4水平依然是辅助诊断IgG4-RD的唯一的血清学指标。但多项研究指出血清IgG4水平不能作为IgG4-RD的诊断标志物。研究发现,20%～40%的IgG4-RD患者血清IgG4水平正常,而大约有10%～15%的胰腺癌患者血清IgG4水平升高[9-10]。发展为慢性纤维化的IgG4-RD患者血清IgG4水平也可正常,甚至部分患者经糖皮质激素治疗病情缓解、血清IgG4水平恢复正常也可经历疾病突然发作[2]。因此,基于IgG4-RD发病机制寻找新的标志物可能更有价值。

本研究发现与健康体检者相比,IgG4-RD患者血清CRP、ESR、IgG、IgE水平升高,C3、C4水平降低,但两组IgA、IgM水平差异无统计学意义。相关性分析发现血清IgG4水平与血清总IgE水平呈正相关,与CRP、ESR、C3、C4、IgG无相关性。进一步分析发现IgE与C4水平呈负相关,与CRP、ESR、IgG、C3水平无相关性,由此猜测IgE可能通过补体系统参与了IgG4-RD的发生发展。IgE是Ⅰ型超敏反应和抗寄生虫免疫的重要递质,同时也与多种自身免疫病密切相关。目前关于IgE在IgG4-RD中的研究逐步增多。Zhou等[11]关于459例IgG4-RD患者的研究发现86.9%的患者血清IgE水平升高,且IgE水平越高疾病活动度越高、越易复发。Cho等[12]研究发现67%的IgG4-RD患者血清IgE水平和血沉水平升高。张杰等[13]发现IgG4-RD患者血清IgE水平升高比例约为72.5%。综合以上报道,IgE在IgG4-RD中升高的结论是一致的。但IgE在IgG4-RD中的作用和机制并不明确。IgE是2型免疫的重要参与者,可分为过敏性IgE和自身免疫性IgE,研究发现在IgG4-RD中2型免疫相关分子表达升高,因此IgE可能通过2型免疫应答参与了IgG4-RD的免疫病理损伤[14-16]。有研究显示459例 IgG4-RD患者中43.8%的患者存在过敏史,本研究52例IgG4-RD患者13例(25.0%)存在过敏史,推测IgE也可能通过促进过敏反应参与了IgG4-RD的发展过程。与其他免疫球蛋白不同,IgE不结合抗原分子也不结合补体,而IgG4-RD中C3、C4水平降低,并且C4水平与IgE水平呈负相关,但IgG4-RD中IgE与补体系统的相互作用及作用机制未见相关报道,还有待进一步研究。

4 小结

血清IgG4水平升高不仅见于IgG4-RD,还见于其他疾病,如感染、肿瘤、囊性纤维化、血管炎、变态反应性疾病、结节病等,以IgG4水平高于1.35 g·L-1作为cut off 值诊断 IgG4-RD的特异度较低,容易造成误诊[14]。而缺乏特异的血清学标志物,使IgG4-RD的早期诊断存在较大困难。因此,IgG4-RD的诊断不能只依赖于IgG4,怀疑为IgG4-RD患者时,应联合血清IgG4和炎症免疫八项检测,以提高诊断准确率。本研究尚存在的缺点:本研究为单中心回顾性研究,所有入选患者均为汉族,关于地域、种族对IgG4-RD临床表现的影响缺乏研究;该病为罕见病,本研究纳入病例数较少。