扶正通络方预防子宫内膜异位症术后复发及对免疫稳态影响的研究

陆黎娟,曾薇薇,刘 迎,王 斐,张露蓉,王 伟,夏亲华

(1. 南京中医药大学附属苏州市中医医院,江苏 苏州 215000;2. 上海中医药大学附属曙光医院,上海 200120;3. 南京中医药大学,江苏 南京 210000)

子宫内膜异位症是育龄期女性的多发病及常见病,多是由于子宫内膜的腺体和间质出现在子宫及宫腔被覆内膜以外部位并浸润、生长,随月经周期反复出血,从而引发疼痛、不孕或包块等临床表现[1],严重影响育龄期女性的生活质量,然其发病机制至今尚不明。近年来子宫内膜异位症的诊治观念逐渐变化,逐渐被视为慢性病[2],治疗上强调保护生育力及长期管理的综合治疗[3-4]。复发性为子宫内膜异位症的重要特点之一,在保留生育功能的手术后其复发率高达40%[5],成为子宫内膜异位症长期治疗的瓶颈之一。如何有效预防子宫内膜异位症术后复发为临床医师积极探求的问题之一。现临床医师多在子宫内膜异位症保留生育功能的手术后应用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a),口服避孕药、孕激素类药物、孕三烯酮等药物降低其复发率,但停药后很快复发,且往往不适用于有生育要求的育龄期女性。目前中医药治疗子宫内膜异位症的研究较多,效果良好,但用于子宫内膜异位症术后预防复发的研究较少。本研究基于子宫内膜异位症术后正虚络瘀的状态,采用扶正通络法,运用江苏省中医院傅友丰教授“内异停”方加减预防术后复发,并探讨了其对机体免疫稳定的影响,现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准 参照第9版《妇产科学》[6]ASRM修正子宫内膜异位症分期法,腹腔镜术中证实为子宫内膜异位症且评分在6～40分。

1.1.2中医证候诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]中气虚血瘀证诊断标准:主症为下腹刺痛、痛有定处、拒按,癥积,离经之血,舌质紫暗或有瘀斑、瘀点或舌淡,舌脉粗张,脉涩、沉弦或弦迟;次症为气短乏力、神疲、自汗、懒言、善忘,手术史。具备主症2项、次症1项即可诊断。

1.2纳入标准 ①符合中医及西医诊断标准,ASRM分期Ⅱ～Ⅲ期;②20～45岁育龄期女性;③暂无生育计划;④签署知情同意书。

1.3排除标准 ①年龄<20岁或>45岁者;②计划妊娠者;③合并其他脏器疾病或慢性疾病需长期服用药物者;④肝肾功能不全或肝功能指标(ALT、AST)高于正常值上限者;⑤法律规定的残疾(聋、哑、盲、智力障碍、精神障碍等)患者;⑥过敏体质或已知对本试验中药物过敏者;⑦试验前3个月参加其他临床试验者;⑧拒绝签署知情同意书者。

1.4脱落及剔除标准 ①主动要求退出临床试验者;②治疗期间出现严重不良反应者;③合并使用其他药物者;④资料不全者。

1.5一般资料 选择2018年9月—2019年12月于苏州市中医医院就诊的子宫内膜异位症术后ASRM分期Ⅱ～Ⅲ期患者85例,随机分为2组。对照组43例,其中中途退出2例,随访失联脱落1例,最终纳入40例,年龄20～42(33.0±5.0)岁,病程2～38(20.05±8.55)个月;观察组42例,其中随访失联脱落2例,最终纳入40例,年龄22～44(34.1±6.2)岁,病程9～48(23.63±8.02)个月。2组年龄及病程比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。该临床试验通过苏州市中医医院伦理委员会审批(批件号:2022伦研批080)。

1.6治疗方法 对照组于术后第1次月经来潮5 d内予醋酸戈舍瑞林缓释植入剂(诺雷得,阿斯利康制药有限公司,国药准字J20160052)3.6 mg腹前壁皮下注射,或予注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球(博恩诺康,北京博恩特药业有限公司,国药准字H20093809)皮下注射,其后每隔28 d注射1次,共3针。观察组在对照组治疗基础上于GnRH-a治疗之日起给予扶正通络方口服,1剂/d,水煎分2次服,连服14 d,共治疗3个月经周期。中药药物组成:炒当归15 g、肉桂3 g、鬼箭羽15 g、皂角刺10 g、地鳖虫10 g、党参20 g、生黄芪15 g、茯苓15 g、生山楂6 g。

1.7观察指标 ①痛经情况:治疗前及第3针后于月经复潮经净后3 d进行疼痛VAS评分,采用长约10 cm的标尺,标有10个刻度,两端分别为0和10,0代表无疼痛感,10代表剧烈疼痛。②子宫内膜异位症相关指标:治疗前及第3针后于月经复潮经净后3 d采用ELISA法检测血清CA125、CA199水平。③免疫相关指标:治疗前及第3针后于月经复潮经净后3 d采用ELISA法检测血清白细胞介素-10(IL-10)、白细胞介素-17(IL-17)、白细胞介素-32(IL-32)水平。④复发情况:停药6,12个月后电话随访复发情况。⑤妊娠情况:停药6,12个月后电话随访妊娠情况。

1.8统计学方法 采用SPSS 23.0软件进行统计学分析,计数资料以例数和百分比表示,组间比较采用2检验;正态分布的计量资料以表示,组间比较采用独立样本t检验,同组治疗前后比较采用配对t检验,非正态分布的计量资料以M(Q1,Q3)表示,组间比较采用非参数检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.12组治疗前后痛经VAS评分比较 治疗后2组痛经VAS评分均较治疗前明显下降(P均<0.05),且观察组VAS评分明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组子宫内膜异位症术后患者治疗前后痛经VAS评分比较分)

2.22组治疗前后血清CA125、CA199水平比较治疗后2组血清CA125、CA199水平均较治疗前明显下降(P均<0.05),且观察组血清CA125、CA199水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组子宫内膜异位症术后患者治疗前后血清CA125、CA199水平比较

2.32组治疗前后血清IL-10、IL-17、IL-32水平比较 治疗后2组血清IL-10、IL-17水平均较治疗前明显下降(P均<0.05),且观察组血清IL-10、IL-17水平均明显低于对照组(P均<0.05)。治疗后观察组IL-32水平明显低于治疗前及对照组(P均<0.05),对照组治疗后IL-32水平无明显变化(P>0.05)。见表3～5。

表3 2组子宫内膜异位症术后患者治疗前后血清IL-10水平比较[M(Q1,Q3),ng/L]

表4 2组子宫内膜异位症术后患者治疗前后血清IL-17水平比较[M(Q1,Q3),ng/L]

表5 2组子宫内膜异位症术后患者治疗前后血清IL-32水平比较[M(Q1,Q3),ng/L]

2.42组停药后复发情况比较 2组停药后6个月复发率比较差异无统计学意义(P>0.05);2组停药后12个月复发率比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 2组子宫内膜异位症术后患者停药后复发情况比较 例(%)

2.52组停药后妊娠情况比较 2组停药后6个月妊娠率比较差异无统计学意义(P>0.05);2组停药后12个月妊娠率比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表7。

表7 2组子宫内膜异位症术后患者停药后妊娠情况比较 例(%)

3 讨 论

子宫内膜异位症是妇科难治性疾病之一,目前其发病机制尚未明确,尚无有效根治性或预防性治疗方案。对于子宫内膜异位症术后存在较高的复发率,冷金花等[8]提出患者越年轻,卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术后复发率越高,对于术后近期内无生育要求者,建议予辅助药物降低复发风险。但对于术后预防复发的药物治疗目前临床上尚无统一认识,临床术后多用GnRH-a预防治疗,但费用较高,且停药后存在较高复发率。

俞超芹教授认为血瘀证为子宫内膜异位症常见证型,气滞血瘀证为其基础证型[9]。子宫内膜异位症手术,即使是微创腹腔镜手术,亦存在术中耗气伤血,金刃所伤,必将使其中医证候发生改变。唐仪[10]对子宫内膜异位症腹腔镜手术及术后中医证候变化进行了研究,提出“气滞血瘀,以实为主”转变为“气虚血瘀,以虚证为主”。笔者认为子宫内膜异位症“血瘀”为本,病久必入络,术中金刃损伤耗伤正气,加重血瘀状态,加之围手术期禁食、麻醉等进一步损伤正气,正虚络瘀为子宫内膜异位症术后特有的病机。

本研究中采用扶正通络法所用药物中当归补血活血止痛,鬼箭羽破血通经,地鳖虫破血逐瘀,共为君药。党参、黄芪、茯苓健脾补中,扶正祛邪,增强通络消癥之效,使邪去正安,共为臣药。山楂行气散瘀,皂角刺消肿排脓,肉桂温经通脉,上三药共为佐药,起温肾活血化瘀之效。全方寒热并调,清瘀通络,调和阴阳,安和五脏,体现中医治法“合和”之思想,正如李时珍在《本草纲目》中云:“此皆一冷一热, 一阴一阳, 寒因热用, 热因寒用, 君臣相佐, 阴阳相济, 最得制方之妙, 所以有成功而无偏盛之害也。”本研究结果显示,扶正通络法可明显改善子宫内膜异位症术后患者的痛经症状,降低复发率,提高妊娠率。

CA125、CA199为临床常用于监测子宫内膜异位症进展的重要指标,本研究显示扶正通络法可降低CA125和CA199水平,这与郑秋霞等[11]的研究相一致。IL-10为免疫调节的重要细胞因子,作用于多种类型的免疫细胞发挥抗炎功效,限制炎症过度引起的组织破坏[12]。研究发现IL-10在子宫内膜异位症中高表达[13],其可促进细胞的增殖和迁移,刺激血管生成,进而诱导子宫内膜异位症的发生发展[14]。IL-17是参与多种自身免疫性疾病和炎性疾病的关键因子,Th17细胞在子宫内膜异位症中比例增加,且与病情严重程度相关[15-16]。郭燕红等[17]实验证实IL-17A可促进子宫内膜异位症在位内膜细胞增殖。IL-32是由T淋巴细胞、自然杀伤细胞、单核细胞和上皮细胞产生的促炎因子,可以通过p38、MAPK、NF-κB、Caspase-1、Caspase-3等多种途径或介质发挥促炎作用[18],其参与子宫内膜异位症的发生发展[19]。本研究结果显示,扶正通络法可降低IL-10、IL-17和IL-32水平,一定程度上反映了扶正通络法可以改善子宫内膜异位症术后持续存在的免疫失衡状态。

综上所述,扶正通络法可通过恢复子宫内膜异位症术后患者的机体免疫稳态而降低术后复发率,体现了中医学“正气存内,邪不可干”的思想,为子宫内膜异位症“瘥后防复”提供了新思路。但本研究样本量较小,相关作用机制仍不明确,后期仍需进行多中心、大样本的前瞻性探讨,并深化相关分子机制的研究。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。