单味中药治疗急性呼吸窘迫综合征的研究进展

石燕婷,马春林,倪 琦,林 化

(1. 广西中医药大学,广西 南宁 530200;2. 广西中医药大学第一附属医院,广西 南宁 530023)

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是由非心源性因素引起肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤,造成弥漫性肺间质及肺泡水肿,导致进行性低氧性呼吸功能不全或衰竭[1]。ARDS是一种异质性和多因素疾病,起病急,进展快,病因复杂多样,目前临床上对本病尚无特效的治疗方法,其患病率和病死率仍然居高不下。中药具有多成分、多靶点、多通路的作用特点,对于综合调控ARDS炎症反应具有优势,因此中西医协同治疗或许是一个很好的突破口。近年来许多基础研究表明,利用单味中药治疗ARDS取得了良好的效果,不仅为临床使用中药单药成品如中药片剂及胶囊、中药注射液等提供了理论依据,也为更合理地应用中药汤剂治疗ARDS提供了思路。本研究针对近年来利用单味中药及其成分治疗ARDS的研究作一综述。

1 ARDS的中医认识

1.1病因病机 中医并没有ARDS的概念,但根据其呼吸急促、口唇及爪甲发绀、高热等临床症状等可将其归属于“暴喘”“喘证”“肺衰”等范畴。暴喘之名最早见于华佗《中藏经》“不病而暴喘促者死”,说明病情的凶险。肺为娇脏,主气,司呼吸,主通调水道。邪从口鼻、皮毛而入,邪毒侵袭,损伤肺络,肺失宣降则咳嗽,肺气郁闭则喘息,通调水道失司,水液停聚,湿阻三焦,聚而成痰。痰瘀互结,亦可形成喘证。姜良铎教授认为ARDS应“从状态论治”,其核心病机为外邪犯肺、气不摄津、气不流津、成湿成痰,宜用补气宣肺,分清泄浊除痹治法[2]。段正等[3]认为其根本病机为肺失宣降、气机逆乱,根本治则为宣肺化饮、宣畅气机,病理基础是邪毒袭肺、肺失宣降,发病的关键是气化失司、痰饮停聚,致病的根本是诸邪聚生、气机逆乱,影响病情转归的根本为肺气虚损、阳气暴脱。“肺与大肠相表里”理论来源于《黄帝内经》,是中医藏象学说的基本理论之一。肺与大肠经络相属,表里相通,在生理上相互联系,在病理上相互影响。肺主气、司呼吸,主宣发肃降,主行水。大肠主津,主传化糟粕。肺失宣肃,大肠传导无力则肠中燥结,腑气不通,影响肺气宣降,则喘。肠热盛灼伤血脉,热毒煎熬,则成热毒血瘀。二者的主要关系体现在气机升降和水液代谢方面,共同参与集体免疫防护。该病可涉及肺、心、大肠、肾等脏腑,致病因素为外感如六淫及内伤如情志、久病等,病机虚实夹杂,为热、毒、瘀、虚等,在未来的研究中可通过脏腑及病因病机等特点辨证分型,在ARDS的诊断与治疗中发挥重要参考作用。

1.2证型 ARDS起病急,进展快,临床症状复杂多样。一项回顾性分析发现中医证型以阳虚欲脱证、热毒炽盛证、风热犯肺证等为主,虚实夹杂易成脱证;重度ARDS组热毒炽盛证较轻度组多,中度ARDS组的风热犯肺证较重度组多[4]。有研究发现,ARDS高危患者的中医证候因素多为气虚痰热瘀阻[5]。李玉娟等[6]经过数据统计发现最常见的证型为肠热腑实证,其次为痰热壅肺证、热毒壅滞证等。

2 单味药及单味药成分治疗ARDS

目前研究表明,中西医协同治疗ARDS疗效优于单纯西医治疗[7]。中医治疗ARDS以治肺为关键,兼顾脾胃、大肠等,以清热解毒、止咳平喘、泻下等为主要治法[8]。许多中药及其活性成分具有抗炎、抗氧化活性等作用,可以预防急性肺损伤(acute lung injury,ALI)[9],还可通过调控巨噬细胞的可塑性,促进巨噬细胞向M2型极化,明确其分子靶点,从而达到防治ALI的目的[10]。

2.1大黄素 大黄是蓼科大黄属的干燥根和根茎,为苦、寒之品,归脾经、胃经、大肠经、肝经、心包经,具有泻下攻积、清热泻火、凉血解毒、逐瘀通经等功效。其主要成分为醌类活性成分大黄素,具有抗炎、抗氧化、抗微生物、抗肿瘤、免疫调节等作用[11-14]。大黄素可促进中性粒细胞弹性蛋白酶释放,有利于粒细胞的杀菌作用。有研究发现,大黄素可以呈剂量依赖性地通过调节粒细胞功能来减轻脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的大鼠ALI,下调中性粒细胞呼吸爆发和活性氧的产生,上调粒细胞吞噬细菌和产生中性粒细胞胞外陷阱的能力[11]。有研究表明,大黄素通过抑制核转录因子-κB(NF-κB)p65信号通路活化来抑制LPS诱导的ARDS小鼠炎症反应,降低肺损伤评分、炎症因子[白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]水平、支气管肺泡灌洗液中髓过氧化物酶水平及NF-κB和DNA结合力,减轻肺损伤[12]。大黄素可通过N-末端激酶/神经生长因子诱导基因B/即刻早期原癌基因(JNK/Nur77/c-Jun)通路有效抑制LPS诱导的小鼠ALI[13]。研究表明,伪麻黄碱联合大黄素可通过血管活性肠肽/环磷酸腺苷/蛋白激酶A(VIP/cAMP/PKA)通路改善LPS诱导的大鼠ALI,抑制巨噬细胞M1极化及促进巨噬细胞M2极化,降低炎症因子的表达[14]。上述研究揭示了大黄素治疗ARDS的巨大潜力,还需要更多的基础实验和临床研究来进一步揭示大黄素的作用机制及治疗效果。

2.2姜黄素 姜黄为姜科植物姜黄的干燥根茎,为辛、苦、温之品,归肝经、脾经、心经、肺经,具有破血行气、通经止痛等功效,可用于气滞血瘀引起的胸腹痛、肢体疼痛等诸多证候。其主要成分为多酚类活性成分姜黄素,具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗细胞凋亡、清除自由基等作用[15-22]。姜黄素可以抑制促炎因子,调节抗炎因子,清除活性氧,破坏冠状病毒感染的过程,缓解炎症引起的渗出和水肿,抑制纤维化,减轻ARDS[15]。杨茂宪等[16]在气管内雾化LPS建立的ARDS大鼠模型中,发现姜黄素可以下调Toll样受体4(Toll-like receptors-4,TLR4)、NF-κB p65蛋白表达及TNF-α水平,减轻炎症反应,减少气道上皮杯状细胞化生和黏蛋白分泌,改善纤维化。有研究表明,姜黄素可以下调TNF-α、IL-6等炎症因子和高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、TLR4水平,改善LPS诱导的小鼠ALI[17]。史妍等[18]研究观察LPS诱导的ALI大鼠肺组织中的自噬表达,发现姜黄素能减轻炎症浸润,下调TNF-α、IL-6等炎症因子水平,上调自噬相关基因和蛋白表达,减轻大鼠炎症反应。姜黄素还能够通过增加调节性T细胞(Trags)比例和上调其衍生的IL-10的表达,从而调节ALI小鼠的M1和M2巨噬细胞的水平,促进幼稚的CD4+T细胞分化为CD4+CD25+FOXP3+Trags来控制炎症反应[19]。Li等[20]利用仿生纳米技术构建药物递送平台,发现姜黄素可以抑制促炎因子的产生和炎性细胞浸润,减轻ALI小鼠炎症和细胞因子风暴综合征。有研究表明,在暴露于IL-17A的小鼠肺中,姜黄素可以下调参与DNA复制的微小染色体维持蛋白、增殖细胞核抗体等蛋白质的水平[21]。Shaikh等[22]发现姜黄素可抑制博来霉素诱导的ALI,抑制转化生长因子-β1的蛋白质和mRNA水平,恢复转化生长因子-β1诱导的过氧化物酶体。然而,由于姜黄素的水溶性、代谢和化学稳定性较低,容易自氧化降解,导致其水解产物和自氧化产物的效应和生物活性均明显降低,限制了姜黄素的临床应用,如何提高其稳定性和生物利用率是未来能否有效应用姜黄素治疗ARDS的一个关键点。

2.3丹参酮ⅡA 丹参为唇形科植物丹参的干燥根和根茎,为苦、微寒之品,归心经、肝经,具有活血祛瘀、通经止痛、凉血消痈等功效。丹参经分离提纯出脂溶性化合物(丹参酮ⅡA),具有抗炎、抗氧化、提高耐缺氧能力、改善微循环、保护呼吸系统等作用。张海云等[23]研究发现丹参酮ⅡA可减轻LPS诱导的ALI小鼠的炎症反应及氧化应激。刘涛等[24]利用丹参酮ⅡA治疗内毒素导致的ALI大鼠,发现丹参酮ⅡA能降低炎症因子,减轻炎症反应,可能与抑制HMGB1分泌和NF-κBp65通路的激活有关。丹参酮还可以减轻LPS诱导的肺泡Ⅱ型上皮细胞损伤,通过抑制长链非编码RNA DLX6-AS1的表达减轻ALI[25]。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路参与调节细胞增殖、凋亡、肿瘤侵袭转移等,可以通过下游的多靶点效应参与调节ALI。有研究表明,丹参酮ⅡA磺酸钠可以通过PI3K/Akt信号通路防治ALI[26]。

2.4葶苈子 葶苈子是十字花科葶苈的种子,为辛、苦、寒之品,归肺经、膀胱经、大肠经,具有泻肺平喘、行水消肿等功效。《伤寒杂病论》中应用葶苈子治疗肺系疾病。通过网络药理学发现葶苈子的有效成分为槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇等,可能通过PI3K/Akt等信号通路作用于前列腺素内过氧化物合成酶2、JUN、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等靶标蛋白[27]。碳量子点是一类新兴的以碳为骨架的纳米材料,具有光稳定性好、毒性小、生物相容性好、水分散性好等优点。赵玉升等[28]从纳米材料学角度发现葶苈子经高温炮制后产生了一种名为葶苈子炭纳米类成分的新物质,其可能通过抑制炎症因子分泌和减轻过度氧化应激来减轻LPS诱导的大鼠ALI 。纳米材料的应用为中药治疗ARDS提供了新的技术手段。

2.5泽漆醇提物/水提物 泽漆为泽泻科泽泻的干燥块茎,为甘、淡、寒之品,归肾经、膀胱经,具有利尿消肿、化痰散结、杀虫止痒等功效。泽漆的活性成分主要为二萜、黄酮、多酚等,具有抗炎、抗肿瘤、清除自由基等作用。有研究表明,泽漆醇提物对LPS诱导的小鼠ALI具有保护作用,其机制可能与调控MAPK/NF-κB信号通路有关[29]。刘雅慧等[30]研究发现,泽漆水提物含药血清能干预LPS刺激RAW264.7细胞引起细胞内炎症因子的异常表达,降低ALI病理评分,通过下调JNK、p38、ERK1/2蛋白表达,降低TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症因子分泌,减轻LPS诱导的炎症反应,改善肺损伤。

2.6白芍总苷 白芍为毛茛科植物芍药的干燥根,为苦、酸、微寒之品,归肝经、脾经,具有养血调经、敛阴止汗、柔肝止痛、平抑肝阳等功效。其主要活性成分为白芍总苷,具有抗炎、调节免疫等作用,目前其应用主要在风湿免疫科、皮肤科、肾内科、神经内科等领域[31]。白芍总苷的药理作用研究前沿集中在巨噬细胞、氧化应激、细胞凋亡、炎症、Toll样受体、NF-κB、信号通路等方面,而ARDS正是与炎症反应失控有关的疾病。曹文婷等[32]研究发现,白芍总苷可有效降低LPS诱导的急性肺炎小鼠肺组织炎症水平,并抑制IL-6/重组人信号转导与转录激活因子3信号通路的活化,改善肺损伤。未来,白芍总苷如何通过抗炎等作用治疗ARDS是一个值得研究的方向。

2.7木犀草素 木犀草素是常见的天然类黄酮,存在于多种植物中,具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗癌等作用。有研究表明,木犀草素可以通过cGMP/PI3K通路激活肺泡上皮钠通道来减轻肺水肿,改善LPS诱导的ARDS[33]。邹国涛等[34]研究发现,木犀草素可能通过抑制TLR4/NF-κB信号通路活化来降低炎症因子水平和丙二醇含量,提高肺组织超氧化物歧化酶活力,保护幼鼠ALI。有研究表明,木犀草素可以通过抑制IκB激酶β磷酸化过程,抑制NF-κB家族信号通路,降低IL-6、TNF-α等炎症因子,缓解大鼠体外循环动静脉部分流转后的ALI,流转前3 h雾化吸入纳米木犀草素制剂效果最佳[35]。木犀草素广泛存在,便于提取,临床上已有多种成品,有利于将来进行多中心大样本的临床试验。

2.8黄芩苷 黄芩为唇形科黄芩的干燥根,为苦、寒之品,归肺经、胆经、脾经、大肠经、小肠经,具有清热燥湿、泻火解毒、止血安胎等功能。现代药理研究发现其活性成分为黄芩苷,具有抗炎、抗氧化、清除自由基等作用。夏金婵等[36]研究发现黄芩苷能抑制炎症反应,减轻LPS诱导的大鼠ALI,其作用机制可能与p38MAPK/NOD样受体蛋白3(NLRP3)信号通路的活化有关。此外有研究表明,黄芩苷可以抑制大鼠肺巨噬细胞向M1表型的极化,促进向M2表型的极化,降低M1/M2比例,从而减轻LPS诱导的ALI大鼠肺部炎症反应[37]。杨冰等[38]研究发现,黄芩苷通过抑制HMGB-1减少U937巨噬细胞的M1型极化,减轻小鼠ALI。李长力等[39]研究证实,黄芩苷呈剂量依赖性地上调miR-223-3p表达,降低NLRP3水平,上调IL-10水平及肺泡液体清除率,下调TNF-α、IL-1β水平及肺组织含水量,从而减轻脓毒症ALI大鼠的肺损伤。

2.9金荞麦 金荞麦为蓼科金荞麦的干燥根茎,为辛、苦之品,归肺经,具有清热解毒、排脓祛瘀等功效,具有抗炎、清除自由基、抗肿瘤等作用。通过网络药理学研究发现金荞麦的有效成分为表儿茶素、原青花素B1、木犀草素等,NF-κB信号通路、神经炎症信号通路、环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)信号通路等与急性肺损伤密切相关[40]。金荞麦中的表儿茶素可有效抑制NF-κB中的p65蛋白磷酸化,降低TNF-α、IL-1β、NO水平,升高IL-10水平,减轻LPS诱导的RAW264.7细胞引起的急性肺损伤。研究表明,金荞麦水剂可以下调TNF-α、IL-6等炎症因子水平,降低白细胞、中性粒细胞等感染指标,提高氧合指数,减轻肺水肿,其治疗效果与剂量有关[41]。

3 小 结

ARDS是一种异质性和多因素疾病,起病急,进展快,病因复杂多样,临床上对其尚无特效的治疗方法,其病死率居高不下。而中药具有多成分、多靶点、多通路的作用特点,且中药不良反应少,对于综合调控ARDS炎症反应具有优势,许多基础实验证明单味中药及其有效成分对治疗ARDS具有重要作用,可抑制炎症因子和炎症细胞,通过多条信号通路及分子靶点,减轻炎症反应,改善肺损伤。尽管目前单味中药及其活性成分治疗ARDS的研究不断增加且已取得一定的成果,但许多药物仍处于基础研究阶段,不仅需要进一步研究中药活性成分的作用机制,寻找有效的分子靶点及信号通路作更加深入的研究,还需要通过临床进行多中心、大样本、随机对照试验进一步验证其效果。如何运用纳米材料等新的技术手段研究中药机制、如何提高中药成分的稳定性及生物利用率等都是将来研究中药治疗ARDS疗效的关键点。在今后的研究中,需要更好地结合中医辨证论治,进一步深入分析中药活性成分治疗ARDS的干预机制,为更好地发挥中药作用及中西医协同治疗ARDS提供理论依据。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。