基于属性层次分析模型和加权TOPSIS 法的低分子肝素注射液药物利用评价标准建立与应用*

俞秀恒，郭艺楠，赵 语

（重庆医科大学附属大学城医院，重庆 401331）

低分子（量）肝素（LMWH）是由普通肝素经物理或化学裂解制成的一类分子量较低的低聚混合物，目前国内常用的LMWH 有达肝素、那屈肝素钙、依诺肝素钠等，主要用于预防和治疗静脉血栓［1］。因其生物利用度高、抗凝作用持续时间长、无须频繁进行实验室监测、血小板减少（HIT）风险较低等优点，临床应用广泛［2］。但由于临床医师对以上几种LMWH 的认识不够全面，临床可能存在未根据药物特点调整给药方案的现象。药物利用评价（DUE）是一种用于评价用药全过程的系统性、连续性方法，其通过改善药物利用的合理性来优化患者结局，降低治疗成本［3］。逼近理想解排序（TOPSIS）法在有限的方案中，通过原始数据的归一化矩阵，分别找出最优和最劣方案，定量评价对象与两者的相对接近程度，是进行有限方案多目标决策分析时常用的决策方法［4］。属性层次模型（AHM）能评估各评价指标对总体结果的影响程度，进一步确定TOPSIS相应指标权重，从而更科学地反映多个指标的综合效应［5］。本研究中基于德尔菲法建立了LMWH 的DUE 准则，并运用加权TOPSIS 法对医院300 例低分子肝素注射液（达肝素、那屈肝素钙、依诺肝素钠各100 例）的使用情况进行评价，通过定量比较3种LMWH临床应用评价结果与最优结果的相对接近程度，明确主要不合理使用的LMWH品种，为进一步促进临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过医院临床药学管理系统（PASS PharmAssist）调取2023年1月1 日至7月31 日使用LMWH 的出院患者病历。纳入的患者住院期间均使用LMWH 治疗且有明确医嘱；给药时机、使用疗程、用法用量及用药结果记录完整。排除未执行医嘱及死亡，使用LMWH 治疗后即出院并转往外院治疗，身高、体质量、血清肌酐浓度和辅助检查等信息缺失，以及用药时间少于3 d 的患者。共纳入病历1 383 份，用Microsoft Excel 2007 软件随机抽取其中的300份病历（使用达肝素、那屈肝素钙、依诺肝素钠各100 例）进行研究。本研究经医院医学伦理委员会批准（批件号LL-202113）。

1.2 DUE 标准初步制订

制订依据：以3 种LMWH 药品说明书为基础，参考《中国血栓性疾病防治指南》［6］、《中国创伤骨科患者围手术期静脉血栓栓塞症预防指南（2021）》［7］、《肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗指南（2019 版）》［8］、《2021中国静脉血栓栓塞症防治抗凝药物的选用与药学监护指南》［9］等相关指南［10-13］，与具有高级职称的心血管和临床药学专家讨论，初步制订低分子肝素DUE 标准初稿。

修订依据：邀请抗凝相关专业的临床医师（心血管、呼吸内科、骨科、肾内科）4 名和药学专家6 名，均具有10年以上静脉血栓或肺栓塞诊疗或用药经验；其中，中级职称5 名，副高级及以上职称5 名。采用在线问卷调查（进行2轮德尔菲调查）。此问卷主要包括专家个人信息，指标熟悉程度（Cs）、指标判断依据（Ca）、LMWH 的DUE 咨询表、修改建议。使用Likert 5 级量表对每个条目的重要性进行评分，5 分、4 分、3 分、2 分、1 分分别表示非常重要、重要、一般重要、不重要、完全不重要。根据函询专家对指标的重要性评分筛选指标，并结合专家的修改意见对指标进行修改及删减。使用肯德尔和谐系数计算咨询专家的协调程度，满足重要性赋值均值>3.5且变异系数<0.25作为标准筛选条目。专家权威系数（Cr）由指标熟悉程度和指标判断依据确定，计算公式为Cr=（Cs+Ca）/ 2［14］。根据第1 轮德尔菲法的研究结果形成第2 轮DUE 标准专家咨询表，向首轮完成调查问卷的专家发放。本研究中，2 轮专家咨询问卷的回收率均为100.00%，肯德尔和谐系数分别为0.230，0.216（P< 0.001），说明咨询专家的协调程度较好，专家一致性程度和可信度高。Cr为0.71±0.46，专家权威性得到验证。根据2 轮德尔菲法汇总最终确定LMWH的DUE标准，包括3个评价项目13个评价指标，详见表1。其中，DVT 为深静脉血栓，VTE 为静脉血栓栓塞症，DIC为弥散性血管内凝血，HIT 为肝素诱导的血小板减少症，PCI 为经皮冠状动脉介入治疗，STEMI 为ST 段抬高型心肌梗死，SVT为浅静脉血栓。

表1 低分子肝素注射液DUE标准Tab.1 Criteria for DUE of LMWH injection

抽样并建立数据库：收集每份病历中患者的基本信息、疾病诊断、用药信息、疗效结局等，按表1 的DUE标准进行用药合理性评价，并将结果按使用LMWH 药物品种的不同分类录入Excel 表中，建立数据库。其中，评估结果为a时赋10分，为b时赋0分。

②获得多重随机森林中每一个子随机森林模型对测试数据集D的预测率,将所有预测结果放入以整型数为K值,以预测率为V的Map集合中,如下所示:

加权TOPSIS 法评价LMWH 药物利用：理想状态下的最优方案和最劣方案分别为构建的判断矩阵中最大值和最小值的集合，按式（3）和式（4）计算各评价指标的最优解和最劣解；运用式（5）确立各指标与最优方案的相对接近程度（Ci），< 60.00%为不合理，60.00%～<80.00%为基本合理，≥80.00%为合理，且Ci越接近100.00%，表明LMWH注射液应用越合理［15］。

1.3 统计学处理

依据《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》［16］，LMWH 用于防治自然流产的适应证主要为抗磷脂综合征（APS）、易栓症、自身免疫性疾病等。有研究表明，LMWH 是重度子痫前期的有效治疗方式，对于改善患者体征和妊娠结局，降低并发症发生率有积极作用［17］，但目前该预防措施仍存在争议。《中国血栓性疾病防治指南》［6］推荐LMWH 用于内科住院VTE 高危患者（Padue评分≥4 分）的预防治疗，危险因素包括活动性恶性肿瘤、急性感染、急性心肌梗死等；对于Khorana 评分为中风险（1～2 分）或高风险（≥3 分）的肿瘤患者，如无抗凝禁忌，建议使用LMWH 或普通肝素。综上所述，本研究中评价为适应证不适宜的33例患者中，符合超药品说明书高质量证据（1 A级）为用于内科患者VTE预防（24例），低质量证据（2 C 级）为用于防治先兆流产和重度子痫前期（8例），无循证依据的1例为VTE低危患者。

2 结果

2.1 患者基本信息

300 例患者中，男性占42.39%，患者平均年龄为（53.81 ± 18.38）岁，涉及骨科、妇科、产科、胸外科、呼吸内科、心血管中心、消化外科、神经内科、肾内科、全科医疗中心、康复中心11个科室。

2.2 指标的相对权重

本研究中发现8 例肾功能不全患者未减少剂量。LMWH 主要经肾脏排泄，因此该药在肾功能不全患者体内的生物半衰期可能延长，出血风险增加［18］。根据《2021 中国静脉血栓栓塞症防治抗凝药物的选用与药学监护指南》［9］，肌酐清除率在30～50 mL / min时，使用那屈肝素钙需减少25%～33%的正常剂量；当肌酐清除率< 30 mL / min 时，依诺肝素钠推荐剂量为2 000 AⅩaIU，每日1 次；那屈肝素钙不推荐使用；使用达肝素3～4次后应监测抗凝血因子Ⅹa水平。那屈肝素钙的给药频次和剂量符合率仅为37%，不合理主要表现为对于肿瘤患者、肾功能不全患者和VTE 中度危险患者普遍存在给药剂量超量现象，对于VTE 高度危险的患者未根据患者体质量调整剂量。

300 例患者中，适应证不适宜33 例（11.00%），其中8 例为依诺肝素钠用于防治先兆流产和重度子痫前期，那屈肝素钙和达肝素用于内科住院患者预防VTE 24例（其中，肿瘤6 例，急性感染7 例），1 例无用药指征。5 例有用药禁忌，其中2 例为活动性消化道出血，糖尿病性视网膜病变、血管瘤、近期行眼科手术各1例。

2.3 指标评分及不合理用药分析

按表1 标准，对300 份病历的评价指标进行评分，并按不同药物汇总及绘制热图，详见图1。

图1 低分子肝素注射液药物评价结果热图Fig.1 Heat map of drug evaluation for LMWH injection

4) 遥控停车。当主机运行、控制部位在集控台时，将集控台上的车钟手柄扳至停车位置，系统向电喷控制系统发出停车指令，由电喷控制系统控制主机停机。

根据《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识（2017）》［19］，血小板计数减少是识别疑似HIT 患者重要的标志事件，因此所有接受肝素治疗的患者在用药前均应常规检查全血细胞计数，在用药期间应复查血常规，及时观察血红蛋白含量（评估出血风险）和血小板数量（评估HIT 风险）的变化。300 例患者中，用药期间未监测血小板计数的有112例，15例糖尿病患者或合并使用升高血钾的药物未检测血钾。有研究表明，LMWH诱导的醛固酮抑制导致高血钾，建议糖尿病患者或合并使用可升高血钾水平的药物时应定期检测血钾水平［20］。并在治疗过程中加强对药品不良反应的监测，及时发现并上报。

2.4 Ci 值

300份病历的Ci介于57.61%～100.00%，详见表2。依诺肝素钠、那屈肝素钙、达肝素的平均Ci分别为（76.22±0.10）%、（72.62±0.10）%、（79.19±0.12）%，可见本院此3 种LMWH 的使用合理性存在明显差异且以那屈肝素钙相对较突出（F=9.016，P<0.001）。

表2 3种LMWH Ci分布情况Tab.2 Distribution of Ci of three LMWHs

3 讨论

3.1 用药指征合理性分析

采用SPSS 26.0 统计学软件对3 种LMWH 的Ci进行正态性检验和方差齐性检验，如方差不齐，则行Welch检验。P<0.05为差异有统计学意义。

确定各指标相对权重：采用AHM 计算各指标的相对权重，两两比较各指标的相对重要性，即对于13个指标μ1，μ2，…，μ13，分别比较指标μi相对于μj（i ≠j）的相对重要性μij和μji，要求μij≥0，μji≥0 且μij+μji=1；构建相对属性测定判断矩阵，按式（1）进行一致性检验，再根据式（2）求得各指标相对权重［5］。

3.2 用药过程合理性分析

3 种LMWH 的给药频次和剂量不合理主要表现为未根据患者体质量调整（49 例）；给药时机不合理主要表现为术后1～2 h 抗凝（82 例）。LMWH 用于治疗DVT的25 例病例中，19 例未根据患者体质量调整，其中4 例患者使用1日1次的治疗方案，可能存在抗凝不足。

属性判断矩阵一致性检验结果提示一致性较好，指标B1- B13的相对权重分别为0.120 5，0.047 4，0.097 4，0.059 6，0.064 7，0.099 4，0.094 9，0.088 5，0.056 4，0.071 8，0.066 7，0.058 3，0.074 4。

267例使用LMWH预防VTE的患者中，预防有效率为99.25%（2 例出现DVT）。25 例患者用于治疗DVT，其中13 例未复查彩超，10 例血栓清除，2 例血栓好转，出院后继续使用口服抗凝药。评价指标中不符合标准率最高的分别为实验室指标（42.33%）、给药时机（32.00%）、给药频次和剂量（30.67%）。

通讯模块电路中S1为拨码开关,当码位为00时为固定周期传输,即每隔2 min采集一次数据并传输。当码位选择01时为变周期数据传输。微控制器检测当前周期环境数据后,与上一周期数据进行对比,如果差值小于设定阀值,则当前周期不发送数据。如果超过设定阀值,则将变化的参数发送到路由节点。上位机如果未收到本周期某一节点数据,则默认当前周期该节点环境参数未有大的改变,使用上一周期检测值为本周期环境参数值,减少数据传输过程中的能耗。检测器器变周期数据传输机制工作流程图如图5所示。

3.3 基于AHM 的加权TOPSIS 法

该法按预先制订的DUE 标准评价药物应用各指标的合理性，再通过构建相对属性测定判断矩阵计算属性权重向量，以分值的形式赋予每个指标权重，不仅可计算各指标的合理率，还能实现多个评价指标的量化和整合，更具科学性和合理性［21］。同时，本研究中基于Ci进一步比较了不同LMWH 的DUE 结果，发现那屈肝素钙不合理用药更突出，实现了多目标的决策分析。

②规划设计方案一旦审批后，要对输水线路占地作出公告，做好宣传，禁止在已规划的输水线路占地范围内建设永久建筑或各种设施，避免给征地拆迁带来新的困难。

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他将撕下来的纸摊开，铺平，然后他的铅笔在这张纸上慢慢地蠕动，再蠕动。过了一会儿，常爱兰发现纸上出现了一辆歪歪扭扭的独轮车，还有一个胡子拉碴的老男人。常爱兰的眼睛里就放出光来，但这种光却是凶光。常爱兰说，你在画什么，乱七八糟的东西，小心麻糍回来揍你。

3.4 不足之处

本研究中建立了LMWH 注射液的DUE 标准，并对300 份病历进行药物利用合理性评价，结果显示，不合理（含基本合理）现象普遍（Ci< 80.00% 占比为84.00%），那屈肝素钙用药剂量不合理现象相对较突出。LMWH 存在超药品说明书用药情形，需根据循证证据进行分级管理，确需使用时，应取得患者知情同意，并在用药监测下谨慎使用。对于不合理问题需加强合理用药的监管和培训，建立LMWH 临床应用的药学监护路径，以改善药物利用的合理性来优化患者结局。本研究还存在许多不足之处，如样本仅来自1 家医院，且为回顾性研究，可能存在信息遗漏或错误，从而影响DUE结果，有待后续研究进一步改进。