双靶向新辅助药物联合不同化疗治疗HER-2 阳性乳腺癌临床疗效比较*

陈方红，高 东，张平宇，周 杰，黄 亮△

（1. 四川省凉山彝族自治州第一人民医院，四川 西昌 615000； 2. 四川省肿瘤医院·电子科技大学附属肿瘤医院，四川 成都 610000）

随着医学技术的不断进步，乳腺癌的治疗策略也在不断改进。人类表皮生长因子受体- 2（HER - 2）阳性乳腺癌为乳腺癌的一个亚型，其特征是HER-2蛋白在肿瘤细胞表面过表达，导致肿瘤细胞的增殖［1-2］。近年来，双靶向新辅助药物的引入为HER-2阳性乳腺癌的治疗带来新希望。这些药物不仅可针对HER-2蛋白靶向治疗，还能通过不同机制干扰肿瘤细胞的生长和扩散，从而提高疗效［3-4］。化学药物治疗（简称化疗）仍是乳腺癌的重要治疗手段，尤其是在新辅助治疗阶段。化疗虽可通过杀灭肿瘤细胞抑制肿瘤生长，但可能伴恶心、呕吐、脱发等不良反应，甚至可能引发心脏毒性等严重问题［5-7］。因此，如何在提高抗肿瘤疗效的同时减轻毒副作用已成为当前研究的热点。本研究旨在探讨双靶向新辅助药物联合不同化疗方案治疗HER-2阳性乳腺癌的疗效，以期为HER-2阳性乳腺癌患者的个体化治疗提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：病理检查确诊为HER - 2 阳性乳腺癌；女性；年龄≥18 岁；接受乳腺癌新辅助化疗；无自身免疫性疾病或类固醇药物治疗史；对本研究中拟用药物无过敏史。本研究经凉山彝族自治州第一人民医院医学伦理委员会批准（批件号：20181125-1）。

排除标准：合并心力衰竭或心肌梗死等心脏疾病；合并其他恶性肿瘤；妊娠期；精神状态异常。

病例选择与分组：选取四川省凉山彝族自治州第一人民医院2019年1月至2022年12月收治的HER-2阳性乳腺癌患者110 例，按治疗方案的不同分为TcbHP组和AC-THP 组，各55 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=55）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n = 55）

1.2 方法

TcbHP组患者予注射用曲妥珠单抗（上海罗氏制药有限公司，国药准字J20180073，规格为每瓶440 mg），首次剂量为8 mg/ kg，之后降至6 mg/ kg；帕妥珠单抗注射液（Roche Diagnostics GmbH，进口药品注册证号S20180029，规格为每瓶420 mg），首次剂量为840 mg，之后降至420 mg。予多西他赛注射液（齐鲁制药有限公司，国药准字H20031244，规格为每支0.5 mL∶20 mg），独立使用时剂量为100 mg/ m2，与其他药物联用时为75 mg/ m2；或紫杉醇注射液（扬子江药业集团有限公司，国药准字H20053001，规格为每支5 mL∶30 mg），每次135～175 mg/ m2。卡铂注射液（齐鲁制药有限公司，国药准字H20020181，规格为每支10 mL∶50 mg）5～6 mg/（mL·min）。均静脉滴注，以21 d 为1 个周期，共治疗6个周期。

AC - THP 组患者予注射用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗注射液（剂量同TcbHP组）。均静脉滴注，以21 d为1个周期，治疗4个周期。再予注射用盐酸吡柔比星（深圳万乐药业有限公司，国药准字H10930105，规格为每瓶10 mg）40～50 mg/m2；注射用表柔比星（山东新时代药业有限公司，国药准字H20123260，规格为每瓶10 mg）100 mg/m2；注射用环磷酰胺（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32020857，规格为每瓶0.2 g）600 mg/m2。均静脉滴注，以21 d为1个周期，治疗4个周期。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：检测患者血清糖类抗原（CA19 - 9，CA125，CA153）及癌胚抗原（CEA）等肿瘤标志物水平，左心室射血分数（LVEF），以及血清心肌肌钙蛋白I（cTnI）、氨基末端脑钠肽前体（NT - proBNP）和血清肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）等心肌损伤标志物水平。

疗效判定：统计患者的病理完全缓解情况，即新辅助治疗后乳腺原发病灶无浸润性癌（可允许存在导管原位癌）且区域淋巴结阴性。

安全性：观察治疗期间患者白细胞减少，血小板减少，恶心、呕吐，腹泻，口腔黏膜炎，脱发，心脏毒性，手足综合征等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2 至表4。TcbHP 组患者病理完全缓解率为61.81%，稍高于AC -THP 组的50.90%（P> 0.05）。TcbHP组未出现心脏毒性。

表2 两组患者血清肿瘤标志物水平比较（±s，n=55）Tab.2 Comparison of serum tumor marker levels between the two groups（±s，n = 55）

表2 两组患者血清肿瘤标志物水平比较（±s，n=55）Tab.2 Comparison of serum tumor marker levels between the two groups（±s，n = 55）

注：与本组治疗前比较，*P < 0.05。表3同。Note：Compared with those before treatment，*P < 0.05（for Tab.2 - 3）.

组别AC-THP组TcbHP组t值P值CA19-9（U/mL）治疗前59.42±5.02 59.36±4.93 0.06 0.95治疗后47.26±3.24*15.38±2.67*56.31 0.00 CA125（U/mL）治疗前84.32±8.56 84.26±8.49 0.04 0.97治疗后56.11±5.34*37.82±4.35*19.69 0.00 CA153（U/mL）治疗前68.32±5.89 68.17±6.24 0.13 0.90治疗后47.98±4.68*33.15±4.06*17.75 0.00 CEA（ng/mL）治疗前15.39±2.49 15.31±2.46 0.17 0.87治疗后8.98±1.13*4.77±0.79*22.65 0.00

表3 两组患者LVEF及血清心肌损伤标志物水平比较（±s，n=55）Tab.3 Comparison of LVEF and serum myocardial - injury marker levels between the two groups（±s，n = 55）

表3 两组患者LVEF及血清心肌损伤标志物水平比较（±s，n=55）Tab.3 Comparison of LVEF and serum myocardial - injury marker levels between the two groups（±s，n = 55）

组别AC-THP组TcbHP组t值P值LVEF（%）治疗前67.53±4.31 67.48±4.33 0.06 0.95治疗后56.28±6.02*66.16±5.13 9.26 0.00 cTnI（μg/L）治疗前0.083±0.013 0.085±0.012 0.84 0.41治疗后0.290±0.025*0.091±0.015 49.60 0.00 CK-MB（U/L）治疗前16.98±1.24 17.26±1.31 1.15 0.26治疗后38.51±1.67*17.86±1.42 69.86 0.00 NT-proBNP（pg/L）治疗前94.92±20.94 93.78±21.43 0.28 0.78治疗后217.95±41.56*94.56±20.33 19.78 0.031

表4 两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n=55］Tab.4 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n = 55］

3 讨论

本研究结果显示，2 种治疗方案对HER-2 阳性乳腺癌的疗效与文献［8 - 9］结果类似。TcbHP 组的疗效稍优于AC-THP组，可能原因如下。

微管为细胞骨架的重要组成部分，参与细胞分裂过程。紫衫类药物（多西他赛和紫衫醇）通过稳定微管阻止其在细胞分裂中动态聚合和解聚，从而抑制癌细胞的分裂和增殖。并导致癌细胞进入细胞周期的停滞期，从而增加其对辐射和其他化疗药物的敏感性［10-11］。而卡铂能与DNA 相互作用对其造成损伤，干扰癌细胞的DNA 复制和修复。紫衫醇与之联用可能协同抑制了其对癌细胞的增殖与分化［12-13］。治疗后，两组患者的血清肿瘤标志物水平均明显下降，且TcbHP组低于AC - THP 组。这些指标水平在HER - 2 阳性乳腺癌患者中的变化主要与细胞的过度增殖与分化相关［14］，这种细胞增殖和分化可能导致糖类抗原（如CA19 - 9，CA125，CA153）及其他蛋白质（如CEA）的释放增加［15-16］。证明TcbHP 方案抑制细胞异常增殖分化的效果较AC-THP 方案更佳，且未见更多的正常细胞损伤和毒副作用。

两组治疗后均出现不同程度的不良反应，其中白细胞减少、血小板减少、口腔黏膜炎及脱发发生率组间无显著差异，而AC-THP组恶心、呕吐，腹泻，心脏毒性及手足综合征发生率及严重程度均显著高于TcbHP组。其中，TcbHP 组未出现心脏毒性，而AC - THP 组出现6例1-2级心脏毒性。可能因为TcbHP组用药相较ACTHP组对心肌细胞的损伤和副作用更小［17-18］。TcbHP组患者治疗后的LVEF，cTnI，CK-MB，NT-proBNP 水平均无显著变化，AC - THP 组患者的LVEF 显著低于TcbHP 组，cTnI，CK - MB，NT - proBNP 水平均显著高于TcbHP 组。LVEF 为评估心脏泵血功能的关键指标之一，LVEF 下降可能表明心脏的泵血功能受到影响。而血清cTnI，CK-MB，NT-proBNP 为评估心肌功能和心脏健康的重要生物标志物。cTnI和CK-MB均为心肌损伤的标志物，在心肌细胞受损时释放入血，其水平的变化可反映心肌损伤程度，尤其在心肌梗死的诊断中具有关键作用。NT - proBNP 则是心力衰竭的标志物，在心脏扩张和负荷增加时被释放，以帮助减轻体液潴留和心脏负荷，其水平升高提示发生了心力衰竭［19］。以上结果均证实，相较TcbHP方案，AC-THP 方案会对心功能造成更多的负面影响。但本研究中样本量较少，且相对单一，后续仍需更多实验性研究以证实不同化疗方案联合双靶向新辅助药物治疗HER-2阳性乳腺癌的疗效，以及对肿瘤标志物、心脏毒性的影响。

综上所述，TcbHP 方案治疗HER-2 阳性乳腺癌的疗效与AC-THP 方案相当，但前者降低肿瘤标志物生成的作用更明显，且心脏毒性风险相对更低。