深圳市盐酸利托君不良反应报告分析和风险信号挖掘*

肖 霄，唐碧雨，吴建茹，魏芬芳，李丽敏，吴文宇

（广东省深圳市药物警戒和风险管理研究院，广东 深圳 518024）

先兆流产是妇产科临床常见生殖疾病［1］，若孕妇在第12～28孕周出现下腹疼痛或坠胀、阴道少量流血、妊娠物未排出等现象，即可认为是晚期先兆流产［2］，如不及时治疗，可能发展至流产，甚至出现继发不孕［3］。临床对晚期先兆流产患者主要采用药物疗法，常用药物包括硫酸镁、盐酸利托君［4］等。有研究表明，盐酸利托君治疗先兆早产起效快，能明显延长妊娠时间，且对新生儿出生体质量的提高等均较硫酸镁好，但母体使用后发生副反应的风险明显高于硫酸镁［5］。此外，国家药品审评中心临床试验备案信息显示，国产盐酸利托君生物等效性试验仍缺少妊娠期女性的数据。为此，本研究中分析了深圳市2017年至2021年收集到的盐酸利托君药品不良反应（ADR）监测数据，挖掘妊娠人群使用的风险信号，结合相关文献、药品说明书进行风险提示，为临床安全用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 数据来源

通过广东省药物警戒与风险管控系统收集国家药品不良反应监测中心2017年1月1日至2021年12月31日接收到的深圳市药品不良反应（ADR）监测数据。

1.2 数据规整

剔除重复报告后，共获得140 387 条数据记录（因同一患者可能有多种怀疑药品，故报告编码有重复）。删除其中非妊娠期用药、流产用药、产前预防用药、产后用药，以及同一份报告中同一种药物不同剂量/频次数据，共得到775 条数据记录，涉及患者698 例，共发生ADR 1 389 例次，其中盐酸利托君相关的分别为51 例、147 例次。根据2015年版《世界卫生组织不良反应术语集》（WHOART）统计ADR累及系统/器官。

1.3 信号挖掘方法

采用比例报告比（PRR）法、报告比值比（ROR）法和综合标准（MHRA）法［6］，依据经典四格表对相关ADR信号进行挖掘。详见表1和表2。

表1 比例失衡法四格表Tab.1 Fourfold table of disproportionality measurement

表2 PRR，ROR，MHRA法的计算公式及阈值Tab.2 Calculation formulas and thresholds of PRR，ROR and MHRA methods

1.4 统计学处理

采用Microsoft Excel 2013 软件和R 语言对数据进行描述性分析和统计学分析。计数资料以率（%）表示，行χ2检验或采用Fisher确切概率法。检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口特征、报告类型及转归

698例患者的年龄主要集中于21～34岁，盐酸利托君相关ADR 报告类型主要为一般报告，其次为新的一般报告。超70%患者的ADR痊愈及好转。详见表3。

表3 患者年龄、报告类型及转归情况［例（%）］Tab.3 Age，reporting type and outcome of patients［case（%）］

2.2 孕周分布

698 例患者中有明确孕周信息的有372 例，共涉及ADR 754例次，与盐酸利托君相关的有40例，孕周分布见图1。可见，总的及与盐酸利托君相关的ADR 例次和患者数孕周分布趋势基本一致，以第32孕周最多。

图1 ADR的孕周分布Fig.1 Relationship between the occurrence of ADRs and gestational weeks

2.3 ADR 累及系统/器官及临床表现

1 389 例次ADR 涉及21 种系统/ 器官，249 种临床表现，按累计系统/ 器官分类，排前3 的分别为胃肠道疾病（425例次、30.60%），皮肤及其附件疾病（244例次、17.57%），全身疾病（187 例次、13.46%）。147 例次盐酸利托君相关ADR 已知累及12 种系统/器官，54 种临床表现。详见表4。

表4 盐酸利托君相关ADR累及系统/器官及临床表现（n=147）Tab.4 Systems / organs and clinical manifestations involved in ritodrine hydrochloride - related ADRs（n = 147）

2.4 风险信号挖掘

147 例次盐酸利托君相关ADR 中，胸闷、心悸、心慌、心动过速、气促、心律失常、局部颤抖、低钾血症、局部麻木9 类ADR 信号的检测结果有统计学意义（P<0.05），主要ADR 信号（≥3例次）见表5（其中-表示无法计算，*表示新的ADR）。

表5 盐酸利托君主要相关ADR风险信号挖掘结果Tab.5 Results of risk signal mining of ritodrine hydrochloride -related major ADRs

3 讨论

盐酸利托君注射液为高特异性β2受体激动剂，也是唯一被美国食品和药物管理局（FDA）批准和推荐使用的早产预防药［7］。其ADR 可能与受体兴奋有关。β2受体分布于骨骼肌、平滑肌和肝脏，兴奋后可舒张子宫，缓解宫缩，同时增加糖原分解和骨骼肌收缩，导致血糖升高和肢体颤抖。盐酸利托君相关ADR 临床表现和检出信号多与心血管系统相关，可能与β2受体激动剂过度激活β受体有关，可引起心律失常及中枢神经系统反应。选择性β2受体激动剂既可选择性激动支气管平滑肌β2受体，也可激动心脏β2受体，剂量大时对心脏β 受体无选择性，可增强心肌收缩力，加快心率，甚至引发室性期前收缩和二联律等心律失常［8］。

严重ADR 中，胸闷、心悸、呼吸困难、气促、肺水肿等的例次较多，如不及时干预，对母体和胎儿的负面影响较大。胸闷、心悸等可能为利托君对心脏的激动作用导致。呼吸困难、气促、肺水肿可能为利托君对肾素-醛固酮系统的激活叠加妊娠期机体生理变化有关。妊娠人群的循环血容量比平时增加35%～40%，多胎妊娠时增加更明显［9］，利托君可激动肾素- 血管紧张素-醛固酮系统，引起水钠潴留，妊娠期血容量增加，心输出量增加，心脏负荷较非妊娠期增加，提高了肺水肿的潜在风险。若用氯化钠作溶剂，可增加电解质，进一步扩大血容量［10］。本研究中收集到盐酸利托君ADR 的报告类型以新的一般ADR 为主，对比信东生技股份有限公司2020年8月13 日修改的药品说明书【不良反应】项，其新的ADR 包括胸闷、气促、心律失常、乏力、局部颤抖、头晕、红细胞减少、静脉扩张、口干、皮炎、腮腺炎、颤抖、低血压、腹痛、腹胀、喉痛、僵硬、烧灼感、四肢抖动、下肢水肿、下肢痛、心肌梗死和咽痛，其中乏力为严重ADR，追溯原始报告发现患者同时出现低血钾（为药品说明书中已知ADR），给予补钾后缓解，故乏力可能与低血钾有关。此外，根据药品说明书，盐酸利托君用于预防孕晚期（妊娠22 周后）的早产，51 例患者中有5 例属超药品说明书用药（1 例为孕18 周出现僵硬和颤抖等新的一般ADR；4 例为孕21 周出现胸闷、肝功能异常等），患者转归良好，但不能排除超药品说明书用药的潜在风险。国际妇产科联盟将分娩年龄≥35 岁的妊娠定义为高龄妊娠［11］，COOKE 等［12］的研究显示，高龄孕妇随着年龄的增加，机体的过氧化脂质水平增加，血管内皮功能损伤加重，血管活性物质大量释放，引起血管收缩，增加心脏负荷，导致血压升高。本研究中20.92%的妊娠患者为高龄妊娠，叠加药物的β 受体激动效应可能更易使其出现心血管疾病ADR 或加重ADR。同时，由于地塞米松可促胎肺成熟，硫酸镁对胎儿有脑保护作用，在早产治疗中可能会出现多药联用或序贯疗法，经查阅药品说明书，硫酸镁有致孕妇肺水肿的风险。且有案例报告［13-15］三药联用时出现妊娠期肺水肿。因此，建议药品上市许可持有人后续关注药物安全性，将高龄妊娠注意事项及联合用药有潜在肺水肿的风险提示列入药品说明书。

为减少妊娠人群临床用药ADR 的发生，提出以下建议。1）孕5～6 周和孕31～32 周患者ADR 多发，建议对相应时期用药患者加强ADR 监测。2）胃肠道系统是相应ADR 最常累及的系统，用药后如有相关异常，建议仔细对比患者用药前后的状态，并与妊娠反应加以区别，及时给予干预措施。3）控制盐酸利托君剂量，严格按药品说明书给药，并监测患者的心率、呼吸频率、血压、血糖、血钾等指标，尤其是高龄妊娠人群及与硫酸镁、糖皮质激素联合用药患者，出现心悸、胸闷、呼吸困难时及时调整患者为侧卧位，必要时吸氧、给予利尿剂等。

本研究的不足为患者孕周信息不全，无法从孕周方面对所有妊娠人群进行分析；所有使用药品数据无法获得，故无法计算ADR 发生率；盐酸利托君数据较少，可能存在多重共线性。

综上所述，盐酸利托君的ADR 多与其对肾素- 血管紧张素-醛固酮系统的激活叠加妊娠期人体生理变化有关，临床使用时需严格控制剂量与时机（孕周），加强监测，关注高龄孕妇的用药情况，以减少严重ADR 的发生。