法舒地尔联合尤瑞克林治疗脑梗死后血管性认知障碍临床研究*

宋 旭，杨汉文，黄杰英，王 芹，杨 姣，刘银花△

（1. 济宁医学院附属医院，山东 济宁 272007； 2. 湘雅博爱康复医院，湖南 长沙 410000； 3. 山东中医药大学第二附属医院，山东 济南 250001）

脑梗死为常见的脑血管疾病，患者以中老年为主，其患病率随人口老龄化加剧呈上升趋势［1］。患者除身体功能缺陷外，还会出现血管性认知障碍（VCI）等非躯体功能异常［2］。VCI 发生的主要原因为缺血引起的神经细胞损伤，故治疗应以增加缺血区的脑供血为主［3］。目前，临床常采用溶栓、抗血小板聚集、调血脂药物等治疗，虽能改善患者的语言表达能力和肢体麻木症状，但不能提高患者的认知功能及有效防止血管性认知损害［4-5］。法舒地尔和尤瑞克林可显著改善脑梗死后VCI患者的神经和认知功能，对于VCI的防治有重要临床意义［3，6］。尤瑞克林可生成激肽，从而扩张脑部动脉，使血流供应恢复，抑制神经细胞凋亡，但其可能引起缺血再灌注损伤；法舒地尔是高效的Rho 激酶抑制剂，通过拮抗Rho激酶的活性减轻组织损伤，从而起到保护脑组织的作用。基于此，本研究中探讨了法舒地尔联合尤瑞克林对脑梗死后VCI患者脑血流灌注、神经电生理指标及同型半胱氨酸（Hcy）的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《2016 中国血管性认知障碍诊疗指导规范》［7］中VCI的诊断标准；有脑梗死病史；年龄≥45岁；临床资料完整。本研究方案经医院医学伦理委员会批准，患者家属签署知情同意书。

排除标准：精神疾病；伴先天性心脏病；重要内脏功能不全；意识不清或认知不全；伴全身感染性疾病。

病例选择与分组：选取医院2020年6月至2022年12月收治的脑梗死后VCI患者116例，根据治疗方法的不同分为观察组（69 例）和对照组（47 例）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P> 0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups

1.2 方法

两组患者均接受常规抗血小板聚集治疗［阿司匹林肠溶片（每次300 mg，每日1 次）+ 硫酸氢氯吡格雷片（首次剂量300 mg，之后每次75 mg，每日1 次）］，以及注射用尤瑞克林（广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H20052065，规格为每支0.15 PNA）0.15 PNA，溶于0.9%氯化钠注射液250 mL 静脉滴注（1 h 滴完），每日1 次；观察组患者加予盐酸法舒地尔注射液（山西普德药业有限公司，国药准字H20103208，规格为每支2 mL∶30 mg）30 mg，加入0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注（30 min 滴完），每日2 次。两组患者均持续治疗2 个月。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：1）脑血流灌注指标。行头颅CT 检查，测定脑基底的脑血流量（CBF）、平均通过时间（MTT）及脑血容量（CBV）。2）神经电生理指标。采用肌电-诱发电位仪及脑电图测定P300 波幅、P300 潜伏期、脑电波比值［（δ+θ）/（α+β）］。3）血清Hcy 水平。抽取患者空腹静脉血3 mL，离心，取血清，采用循环酶法检测，按试剂盒说明书操作。

疗效判定［7-8］：显效，临床症状明显好转，且蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分升幅>70%；有效，临床症状明显好转或好转，MoCA评分升幅为30%～70%；无效，临床症状未明显好转，或恶化，且MoCA评分升幅<30%。总有效=显效+有效。

安全性：观察患者治疗期间过敏、低血压、肠胃道不适、肝功能受损等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2至表5。治疗后，观察组患者的Hcy水平为（10.12±2.51）μmol/L，显著低于对照组的（14.16±2.75）μmol/L（t=8.186，P<0.001）。

表2 两组患者临床疗效比较［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）］

表3 两组患者脑血流灌注指标比较（±s）Tab.3 Comparison of cerebral blood flow perfusion indexes between the two groups（ ± s）

表3 两组患者脑血流灌注指标比较（±s）Tab.3 Comparison of cerebral blood flow perfusion indexes between the two groups（ ± s）

注：与本组治疗前比较，*P < 0.05。表4同。Note：Compared with those before treatment，*P < 0.05 （for Tab.3 - 4）.

组别观察组（n=69）对照组（n=47）t值P值CBF［mL/（100 g·min）］治疗前15.67±4.37 16.23±5.14 0.631 0.530治疗后24.68±7.76*20.12±8.11*3.051 0.003 MTT（s）治疗前10.56±5.03 10.01±4.79 0.589 0.557治疗后7.16±2.31*8.26±2.73*2.338 0.021 CBV（mL/100 mg）治疗前1.81±0.29 1.76±0.27 0.937 0.351治疗后2.76±0.37*2.49±0.49*3.379 0.001

表4 两组患者神经电生理指标比较（±s）Tab.4 Comparison of neuroelectrophysiological indexes between the two groups（ ± s）

表4 两组患者神经电生理指标比较（±s）Tab.4 Comparison of neuroelectrophysiological indexes between the two groups（ ± s）

组别观察组（n=69）对照组（n=47）t值P值P300波幅（μV）治疗前4.16±0.83 4.21±0.79 0.325 0.746治疗后5.46±0.51*5.09±0.63*3.484 0.001 P300潜伏期（ms）治疗前375.17±24.37 366.93±25.14 1.765 0.080治疗后324.68±21.76*341.12±24.11*3.823<0.001（δ+θ）/（α+β）治疗前3.01±0.37 2.97±0.49 0.501 0.618治疗后0.98±0.27*1.17±0.34*3.346 0.001

表5 两组患者不良反应发生情况比较［例（%）］Tab.5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 讨论

脑梗死又称缺血性脑卒中，为发病率、致残率均较高的脑部血液循环障碍疾病，严重降低患者的生活质量［9］。VCI 是脑梗死常见并发症，其主要病因为患者脑部血液灌注不足，会对其认知功能和神经功能产生较大的负面影响［10］。临床研究表明，VCI 为可逆性疾病，对其采用有效的治疗方法可改善患者的认知功能障碍和神经功能缺损，提高其生活质量水平及生活自理能力［11］。脑梗死患者发生VCI 时脑内出现大量的氧自由基，可导致不饱和脂肪酸的氧化及细胞膜通透性的下降，从而对患者的脑组织造成损伤，故临床以清除氧自由基为治疗重点来保护VCI患者的脑组织功能。

本研究结果显示，观察组总有效率显著高于对照组，提示法舒地尔联合尤瑞克林治疗脑梗死后VCI的临床疗效优于单用尤瑞克林。分析原因，尤瑞克林主要化学成分为人尿激肽原酶，具有扩张微血管及改善脑部血流灌注量的作用［12］；法舒地尔为蛋白激酶抑制剂，属细胞内钙离子阻滞剂，可通过阻断血管收缩发挥扩张血管、抑制血管痉挛的作用［13］。法舒地尔联合尤瑞克林可改善脑梗死后VCI患者病变部位的血流灌注量，减轻其脑神经功能的损伤。

脑梗死后VCI患者的脑血流灌注、神经电生理指标及血清Hcy 水平均会出现异常。本研究结果显示，治疗后，观察组患者的CBF 和CBV 水平均显著高于对照组，MTT 显著短于对照组。提示法舒地尔联合尤瑞克林改善脑梗死后VCI患者的脑血流灌注异常情况效果更优。有研究发现，法舒地尔可促进内皮细胞一氧化氮合酶的合成，从而改善脑血流灌注水平［13-14］，与本研究结论一致。本研究结果显示，治疗后观察组患者的P300潜伏期及（δ + θ）/（α + β）水平均显著低于对照组，P300波幅显著大于对照组。提示法舒地尔联合尤瑞克林改善脑梗死后VCI患者的神经电生理功能效果更佳。分析原因，法舒地尔能增强患者肌球蛋白轻链磷酸酶的活性，使其血管扩张、平滑肌细胞舒张，改善微循环，从而修复被损伤后的周围神经细胞，改善神经电生理功能［15-16］。本研究结果显示，观察组患者治疗后的Hcy水平显著低于对照组同期，提示法舒地尔联合尤瑞克林改善脑梗死后VCI 患者的血清Hcy 水平较单用尤瑞克林效果更佳。有研究发现，法舒地尔联合尤瑞克林治疗可有效调节患者的血清Hcy水平，改善其认知功能障碍及日常生活能力障碍［17-18］，与本研究结论相符。

综上所述，法舒地尔联合尤瑞克林治疗脑梗死后VCI，可改善患者的脑血流灌注及神经电生理功能指标，降低Hcy水平。