PA-TACE的时机选择对肝细胞癌患者根治性切除术后近期预后的影响

顾炜，张智勇，吴鸣宇，季圆

南京医科大学附属无锡人民医院/南京医科大学无锡医学中心，江苏 无锡 214023，1.肝胆外科，2.健康管理中心

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC，简称肝癌）是全球五大恶性肿瘤之一，全世界每年新增肝癌病例约90万，新增死亡病例83万[1]。近年来，我国肝癌病例数量持续增加，患者总数已超过全世界肝癌患者总数的50%。目前手术仍是肝癌最为有效的治疗手段，近年来随着外科技术的不断提高，腹腔镜技术、达芬奇机器人技术的不断成熟，手术器械的不断革新，肝癌手术切除的成功率也随之大大提高，显著改善了患者术后生存率。但肝癌术后复发率高的问题仍然无法彻底解决。有报道称我国每年新增肝癌患者约37万例，手术切除率仅为30%左右，肝癌术后5 年内复发转移率高达70%左右[2]。术后辅助性肝动脉化疗栓塞（postoperative adjuvant transarterial chemoembolization，PA-TACE）目前被广泛应用于肝癌切除术后伴有高复发风险的患者的治疗，高复发风险包括大血管侵犯、微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）、肿瘤多发及肿瘤最大径＞5 cm等[3]。PA-TACE作为预防肝癌术后早期复发转移的重要手段，已被临床上一致认可。但外科手术后具体多久接受预防性TACE治疗为宜，目前尚未有统一的规定。金志成等[4]研究认为，原发性肝癌患者切除术后随着接受预防性TACE治疗时间的延迟，其复发率会明显增长。为此，本研究探讨PA-TACE的时机选择对HCC患者手术切除近期预后的影响，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性分析南京医科大学附属无锡人民医院2015年1月至2021年12月收治的125例肝癌切除术后半年内接受TACE治疗的原发性肝癌患者的临床资料。本研究经我院临床研究伦理委员会批准（批号：2022 科研伦审第9 号），治疗方案经患者本人知情同意。

纳入标准：（1）行肝癌根治性切除术；（2）术后病理证实为HCC；（3）术后半年内接受TACE治疗；（4）术后未接受其他方式治疗；（5）TACE治疗前肝功能Child-Pugh评分为A级或B级；（6）TACE治疗前营养状况良好，PS-SGA评分0～3分，PS评分0～2分，能耐受介入治疗；（7）巴塞罗那（BCLC）分期0/A期或B期，无远处转移，门静脉主干未完全阻塞。排除标准：（1）合并其他脏器（如心、肺、肾等）功能不全；（2）凝血功能异常，且通过药物治疗无法纠正；（3）TACE治疗前明确已有肿瘤复发或转移；（4）临床资料不全，或术后失访。

22 例患者被剔除，其中4 例术后接受其他治疗方式，3例术后失访，6例发生远处转移，5例接受了姑息性切除，4例临床资料不全，最终实际纳入103例患者。

1.2 病例分组

103例患者根据肝癌根治性切除术后接受TACE治疗的时间不同，分为2组。观察组：术后4～8周内接受TACE治疗，共53例；对照组：术后9～26周接受TACE治疗，共50例。所有入组患者均在TACE治疗前3 d接受术前评估，进行肝功能、肾功能、凝血功能、AFP检测。

1.3 TACE治疗方法

两组患者均应用Seldinger技术将导管经右侧股动脉高选择性插入肝固有动脉，灌注氟尿嘧啶（5-Fu）500～1 000 mg、奥沙利铂100～200 mg，并以超液化碘油5～10 mL和丝裂霉素（MMC）6～10 mg制成的混悬剂栓塞。具体剂量根据患者体表面积确定。如有复发，可间隔2个月后重复应用，期间最多不超过4次。

1.4 观察指标及评价标准

1.4.1 复发率和生存率 比较两组患者肝癌根治性切除术后2年复发率、2年生存率。肿瘤复发判定标准：（1）下列任何一项影像学检查，包括彩超造影、增强CT、增强MRI或肝动脉造影，提示肝占位性病变，且符合原发性肝癌特征；（2）血清AFP＞400 ng/mL，排除妊娠或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤以及消化道肿瘤[5]。

1.4.2 不良反应发生率 比较TACE治疗期间两组患者不良反应的发生率。

1.4.3 PS评分 采用PS评分对两组患者肝癌根治性切除术后2 年的体力状况进行评价，根据患者照顾自己的能力、日常活动和身体能力（行走、工作等），将患者的体力状况分为0～5共6个级别。级别越高，患者的体力状况越差[6]。

1.4.4 Child-Pugh评分 采用Child-Pugh评分对两组患者外科手术后2 年的肝功能进行评价，根据血清胆红素、凝血酶原延长时间、血清白蛋白、是否合并腹水及是否合并肝性脑病这5项指标进行评价，每项指标0～3分，其中3分最严重；总得分5～6分，提示肝脏功能正常，7～9 分，提示轻中度肝功能损害，10～15分，提示严重肝功能损害[7]。

1.4.5 PG-SGA评分 采用PG-SGA评分对两组患者外科手术后2 年的营养状况进行评价，根据对患者的体质量、摄食情况、症状、活动和身体功能、疾病与营养需求的关系、代谢需求、体格检查7个方面，将患者的营养状况分成4类：0～1分（无营养不良）、2～3 分（轻度营养不良）、4～8 分（中度营养不良）、≥9分（重度营养不良）[8]。

1.4.6 FPS-R评分 采用修订版面部表情疼痛量表（FPS-R）评分对两组患者外科手术后2 年的疼痛情况进行评价。FPS-R量表由6 个面部表情脸谱组成，从左至右依次表情越来越痛苦，并给予相应的分数（0～10），0分表示无痛，10分代表最痛，分值越高疼痛越严重；最后由患者根据其自身感受选出代表其疼痛程度的面部表情脸谱，并统计出相应的分数[9]。

1.4.7 生活质量评分 采用肝癌患者生活质量测评量表（QOL-LC V2.0）对两组患者肝癌根治性切除术后2年的生活质量进行评价，即从患者的躯体、心理、症状/副作用以及社会功能等多个方面进行评价，分值越高表示患者的生活质量越好[10]。

通过电话问卷调查和社区门诊复查等方式，对两组患者进行为期2年的追踪随访，TACE治疗后半年内，每隔1 个月至当地社区医院复查肝功能、血AFP及肝脏彩超，半年后每隔3个月复查一次。对疑似复发转移者进一步行超声造影、上腹部增强CT或增强MRI检查。随访内容包括两组患者的复发情况及生存状况。

1.5 统计学分析

用SPSS软件进行统计分析。计数资料用[例（%）]表示，两组比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料组间比较采用t检验，不符合正态分布的计量资料组间比较采用Wilcoxon检验。采用Kaplan-Meier方法进行生存分析。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线特征比较

两组患者肝癌根治性切除术前，基线指标比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性，详见表1。

表1 两组患者基线指标比较

2.2 两组根治性切除术后2年复发率和生存率比较

肝癌根治性切除术后2 年内，随访对象先后共有17 例死亡，其中观察组6 例，对照组11 例。随访期间，观察组有2例患者失访，对照组有1例患者失访。观察组患者肝癌根治性切除术后2 年复发率低于对照组，2年生存率高于对照组，差异均具有统计学意义（P＜0.05），详见表2。

表2 两组患者根治性切除术后2年复发率及生存率比较

Kaplan-Meier分析表明，观察组患者术后无复发率明显优于对照组（χ2=4.347，P=0.004），生存率亦明显优于对照组（χ2=3.727，P=0.001），详见图1～2。

图1 两组术后无复发Kaplan-Meier曲线

图2 两组术后Kaplan-Meier生存曲线

2.3 两组TACE治疗期间不良反应发生情况比较

TACE治疗期间，两组患者均出现上腹部疼痛、发热、胃肠道反应、一过性肝功能损害、骨髓抑制等不良反应，经对症支持治疗后好转，两组患者均无≥3 级不良反应发生。观察组患者的不良反应总发生率为50.9%（27/53），高于对照组患者的50.0%（25/50），但差异无统计学意义（χ2=0.160，P=0.689）。详见表3。

表3 两组患者不良反应发生情况的比较

2.4 两组根治性切除术后2年各项评估量表指标比较

肝癌根治性切除术后2 年，观察组患者的PS评分、Child-Pugh评分、PS-SGA评分、FPS-R评分均低于对照组，但两组间差异均无统计学意义（P＞0.05）；观察组生活质量评分高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。详见表4。

表4 两组患者根治性切除术后2年各项评估量表指标比较

3 讨论

目前肝癌患者的首选治疗方式依然是手术切除，随着外科手术技术的不断进步，手术成功率有了明显的提高，但患者术后复发率仍然很高。究其原因，肝癌早期复发（2 年以内）主要是因为单中心生长的微小癌灶或微转移灶的残留，这种微病灶或是在术前已经发生，亦或是在手术过程中所致的医源性播散，残存的微病灶术后逐渐生长导致早期复发。肝癌术后辅助治疗的原则是控制基础肝病，预防术后肿瘤复发，提高患者生存率，改善生活质量。目前临床上常用的术后辅助治疗包括以下几种。（1）PA-TACE：TACE具有微创、高效、不良反应小、可重复性高等特点，目前公认为是肝癌非手术治疗最常用、最有效的方法。有研究认为，PA-TACE能够通过血管造影，及时发现残留或新发的微小癌灶、微转移灶；通过栓塞肿瘤供血靶动脉，阻断肿瘤血供；局部注射化疗药物，抑制残留或新生的癌细胞生长，从而预防肿瘤早期复发，延长患者无瘤生存时间[11]。（2）中医中药：通过扶正固本，活血消癥等功效，调理机体，抑制肿瘤转移和扩散。有研究证实，肝癌切除术后接受槐尔颗粒治疗，可以降低复发率并延长患者术后生存时间[12]。（3）核苷类抗病毒药物：对于HBV相关的肝癌患者，核苷类抗病毒药物（诸如恩替卡韦等）治疗不仅能够控制基础肝病，还有助于降低术后肿瘤复发率[13]。（4）α-干扰素：可以减少术后复发，延长肝癌患者生存时间[14]；此外有研究发现，肝癌miR-26a表达与α-干扰素治疗的疗效相关[15]。（5）免疫治疗、靶向治疗、免疫调节剂、肝动脉灌注化疗（HAIC）等：国内外有关研究显示，这些方法均可不同程度地延长肝癌患者术后生存时间[16-17]。本研究中有4例患者因手术后接受了除PATACE以外的其他治疗方式，被从研究对象中剔除。

关于PA-TACE治疗的最佳时间，医学界存在不同的意见。有研究认为肝癌切除术后不宜过早进行PA-TACE治疗，因为TACE治疗的核心（肝动脉栓塞、化疗药物）均会对肝功能产生一定程度的损害；术后介入时间过早，短期内经过手术创伤的肝脏，其肝功能尚未完全恢复正常，TACE治疗会加重肝脏负担，不仅不利于术后恢复，而且会增加术后并发症的发生率，继而严重影响患者术后生活质量[18-19]。相反另一部分学者认为，如果介入时间过晚，由于手术应激，患者术后机体免疫力下降，肝内肿瘤播散灶迅速增生，可能导致肿瘤术后复发率的升高[20-21]。温馨等[22]研究认为，肝癌切除术后只要患者的肝功能基本恢复，具备TACE的基本条件[根据《原发性肝癌诊疗规范（2021年版）》，TACE的适应证中要求患者PS评分为0～2 分，肝功能Child-Pugh A级或B级，并且不伴有无法纠正的凝血功能障碍、肾功能障碍]，需尽早接受PA-TACE治疗。两者意见不一致的主要原因，可能是研究对象的临床、病理因素或研究方法不同，对比研究少、随访时间短所致。笔者认为，在肝癌切除术后2～3周多数患者的肝功能尚未恢复，此时接受TACE治疗不良反应较多；而术后4周，多数患者的肝脏功能可以恢复至Child-Pugh A级或者B级，且肝癌复发的高峰期大多集中在外科手术后半年之内，此时行PA-TACE治疗，能够两者兼顾，既能减少肝功能损害，又能很好地抑制肝内肿瘤播散灶的发生。故我们将研究的时间范围限定在肝癌术后4～26周，研究显示：观察组患者根治性切除术后2 年复发率低于对照组（P＜0.05），表明术后4～8周内接受PA-TACE治疗较术后9～26周接受治疗能够更好地抑制肝癌复发转移。相关研究表明，肝癌切除术后＜8周行PA-TACE治疗，患者的1、2年肿瘤复发率低于＞8周行PA-TACE治疗[23]。术后延迟PA-TACE可能会降低肝癌患者术后生存率，且每延迟4周，会增加5%的死亡率。有研究表明，与术后8周内行PA-TACE治疗的患者相比，术后3个月以上再接受PA-TACE的患者死亡率可能增加2 倍[24]，这与本研究结果一致。同时，本研究结果显示：观察组患者术后2年生存率高于对照组（P＜0.05），表明肝癌根治性切除术后4～8周内接受PA-TACE治疗较术后9～26周接受治疗能够有效延长患者生存时间。

TACE术后的不良反应主要为栓塞后综合征，包括上腹部疼痛、发热、胃肠道反应、一过性肝功能损害等，其他少见的并发症还包括：异位栓塞、肝衰竭、骨髓抑制等。大多数不良反应症状较轻，且多为自限性。本研究显示，TACE治疗期间，两组患者均出现上腹部疼痛、发热、胃肠道反应、一过性肝功能损害及骨髓抑制等不良反应，但两组患者的不良反应总发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

有研究表明，临床上大部分肝癌患者接受TACE治疗2～3 个月之后，肝功能能够恢复正常；少数严重肝硬化的患者，或者是自身存在一些基础病的患者，术后身体恢复相对较慢，肝功能恢复的时间就会延长，可能要持续6个月甚至是更长的时间[25]。故我们选取肝癌根治性切除术后2年作为研究的时间。本研究中，肝癌根治性切除术后2 年，观察组患者的PS评分、Child-Pugh评分、PS-SGA评分、FPS-R评分均低于对照组，但两组间差异均无统计学意义（P＞0.05）；观察组生活质量评分高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），表明根治性切除术后4～8 周内接受PA-TACE治疗能够提高肝癌患者生活质量，且安全可靠。

综上所述，PA-TACE治疗在HCC术后4～8周内实施，能够减少术后早期的肿瘤复发率，提高生存率，提高术后生活质量。此结论对临床上进一步规范PA-TACE治疗方案具有一定的指导意义。