亚麻醉剂量艾司氯胺酮复合右美托咪定对妇科手术患者焦虑抑郁情绪及炎症反应的影响

和 谦，蒋天赐，周武童，张永强，陈胜阳

(新乡医学院第一附属医院麻醉与围术期医学科,河南 卫辉 453100)

麻醉是手术的重要环节,合理应用麻醉药物与手术效果密切相关。腹腔镜子宫切除术是一种微创手术,相比开腹手术具有损伤小、恢复快等优点[1]。硬脊膜外腔麻醉是通过腰椎间隙穿刺,将麻醉药物注入到硬脊膜外腔进行麻醉,在妇科手术中的应用较为常见;然而,硬脊膜外腔麻醉在腹腔镜子宫切除术中的麻醉效果不够理想,需要辅助使用一些静脉麻醉药物来提高麻醉效果。全身麻醉苏醒期间的气腹和气管导管等刺激可引起患者较强的应激反应,患者术后可能会受到气腹、手术切口和手术创伤引起的疼痛的影响,从而影响患者的情绪和术后恢复[2]。宫颈癌患者更易产生抑郁焦虑情绪,WANG等[3]研究报道,52.2%的宫颈癌患者伴有抑郁症,65.6%伴有焦虑症。既往常针对妇科全身麻醉术后患者进行护理干预,虽然取得了一定效果,但较难达到预期效果。

艾司氯胺酮作为一种非竞争性N-甲基-d-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acide,NMDA)受体拮抗剂,其独特性质及广泛的多功能性使其适用于麻醉、程序镇静和疼痛管理[4]。艾司氯胺酮是氯胺酮的S-对映异构体,在一些特定的研究中,对谷氨酸NMDA受体的亲和力大约高出4倍[5]。艾司氯胺酮能够缩短苏醒时间,镇痛作用是左旋单体的3倍,具有更高的麻醉效价[6]。然而该药物在妇科手术麻醉中的应用较少,其在妇科腹腔镜全身麻醉手术中的应用还有待探究。右美托咪定是一种高选择性的肾上腺素受体激动药,具有镇静效果,且代谢快速、作用时间短暂。在妇科全麻手术中,给予右美托咪定可以精确地控制疼痛水平,同时不会抑制呼吸,具有较高的安全性[7-8]。有研究表示,应用小剂量艾司氯胺酮可显著降低头晕、恶心、躁动等不良反应[9]。本研究将亚麻醉剂量艾司氯胺酮联合右美托咪定用于妇科全身麻醉手术患者,观察其对患者术后情绪和炎症反应的影响,以期寻找到有效的治疗方案来缓解妇科全身麻醉手术后患者的负面情绪。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2022年2月至2022年10月于新乡医学院第一附属医院择期行妇科全身麻醉手术的200例患者为研究对象。年龄22～59(32.84±2.76)岁,体质量50～80(68.72±4.32)kg,手术时间1～2 h。病例纳入标准: (1) 行妇科全身麻醉手术;(2) 美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists,ASA)分级I～Ⅲ级;(3) 拟行全身麻醉下择期手术,术后须拔除气管内导管。排除标准:(1)对艾司氯胺酮、其他本研究用药过敏者;(2) 近3个月发生心理应激障碍;(3) 术前合并有严重的精神障碍疾病;(4) 长期应用镇静类或精神类药物;(5)不愿接受本研究试验操作者。按随机数字表法将患者分为亚麻醉剂量艾司氯胺酮复合右美托咪定组(联合组)、艾司氯胺酮组、右美托咪定组、常规组,每组50例。联合组:年龄22～55(39.01±5.28)岁;子宫内膜息肉切除术12例(17.78%),卵巢切除术14例(26.67%),子宫肌瘤切除术13例(24.44%),卵巢囊肿切除术11例(31.11%); ASA分级Ⅰ级24例,Ⅱ级21例,Ⅲ级5例。艾司氯胺酮组:年龄23～58(39.42±5.10)岁;子宫内膜息肉切除术11例(22.22%),卵巢切除术13例(24.44%),子宫肌瘤切除术12例(26.67%),卵巢囊肿切除术14例(26.67%);ASA分级Ⅰ级23例,Ⅱ级20例,Ⅲ级7例。右美托咪定组:年龄23～57(39.08±5.20)岁;子宫内膜息肉切除术13例(22.22%),卵巢切除术12例(24.44%),子宫肌瘤切除术12例(26.67%),卵巢囊肿切除术13例(26.67%);ASA分级Ⅰ级24例,Ⅱ级22例,Ⅲ级4例。常规组:年龄23～59(39.32±5.15)岁;子宫内膜息肉切除术14例(22.22%),卵巢切除术11例(24.44%),子宫肌瘤切除术12例(26.67%),卵巢囊肿切除术13例(26.67%);ASA分级Ⅰ级25例,Ⅱ级21例,Ⅲ级6例。4组患者一般资料比较差异无统计学意义(P> 0.05),具有可比性。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求[10],获得本院医学伦理委员会审核批准,患者和(或)家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 麻醉方法

患者术前常规禁食禁水,常规面罩吸氧3 L·min-1。联合组患者麻醉诱导前5 min静脉泵入右美托咪定(江苏迪赛诺制药有限公司,国药准字H20243035),以0.3 μg·kg-1·h-1的速率维持至术毕前30 min,并于术前5 min单次静脉注射艾司氯胺酮(北京费森尤斯卡比医药有限公司,国药准字J20171055)0.2 mg·kg-1;艾司氯胺酮组患者术前5 min 单次静脉注射艾司氯胺酮(0.5 mg·kg-1),以2.0 mg·kg-1·h-1的速率维持至术毕前30 min;右美托咪定组患者麻醉诱导前5 min静脉泵入右美托咪定,以0.3 μg·kg-1·h-1的速率维持至术毕前30 min;常规组患者麻醉诱导前5 min静脉滴注丙泊酚(广东嘉博制药有限公司,国药准字H20084457)2.5 mg·kg-1,以0.6 mg·kg-1·h-1的速率维持至术毕前30 min。4组患者麻醉诱导均给予舒芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司,国药准字:H20205068)0.5 μg·kg-1,顺式阿曲库铵(海南皇隆制药股份有限公司,国药准字H20183357)0.2 mg·kg-1,丙泊酚(广东嘉博制药有限公司,国药准字H20084457)0.3 mg·kg-1,待患者意识、呼吸消失,面罩加压给氧3 min后,在可视喉镜明视下快速气管插管。术中监测心电图、心率、有创动脉血压、脉搏血氧饱和度(pulse oxygen saturation,SpO2)、呼气末二氧化碳分压(partial pressure of end-tidal carbon dioxide,PETCO2)、脑电双频指数(bispectral index,BIS)。气管插管后进行机械通气,术中维持SpO295%～100%,术中根据BIS值调整药物泵入速度,BIS维持在40～60。

1.3 观察指标

(1)焦虑程度:分别手术前、术后48 h采用焦虑视觉类比试验(Anxiety Visual Analog Test,AVAT)[11]评分评估患者的焦虑程度。在白纸上划1条100 mm的直线,0 mm处为无焦虑,100 mm处为有严重焦虑。向患者解释后,由患者评估自身焦虑程度后在直线上对应位置上做记号,记录此记号至“0”处的长度(mm)。(2)医院焦虑抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale,HADS)[12]评分评估患者焦虑、抑郁状态:分别手术前、术后48 h行AVAT评分。HADS量表于1983年由Zigmond和Snaith编制,主要应用于综合医院患者中焦虑和抑郁症状的筛查,共14个条目,其中评定抑郁和评定焦虑均7个条目。焦虑与抑郁2个分量表的分值划分为0～7分属无症状;8～10 分属症状可疑;11～21 分属肯定存在症状。(3)焦虑、抑郁程度:分别于术前、术后48 h采用焦虑自评量表(Self-rating Anxiety Scale,SAS)[13]和抑郁自评量表(Self-rating Depression Scale,SDS)[14]评估焦虑、抑郁程度,SAS和SDS量表均为20个条目(likert 1～4 评分法),总分均为80分,SAS、SDS评分越低表示焦虑程度、抑郁程度越轻。(4)炎症指标:2组患者均于术前1 d及术后1、3、7 d采集外周血2 mL,采用酶联免疫吸附法检测白细胞介素-6(interleukin 6,IL-6)、白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平,试剂盒购自爱必信(上海)生物科技有限公司,严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 4组患者手术前后AVAT、HADS、SAS和SDS评分比较

常规组患者术前与术后48 h AVAT、HADS、SAS和SDS评分比较差异无统计学意义(P<0.05);联合组、艾司氯胺酮组和右美托咪定组患者术后48 h AVAT、HADS、SAS和SDS评分均显著低于术前,差异有统计学意义(P<0.05)。术后48 h,联合组、艾司氯胺酮组和右美托咪定组患者AVAT、HADS、SAS和SDS评分显著低于常规组,联合组患者AVAT、HADS、SAS和SDS评分显著低于艾司氯胺酮组和右美托咪定组,差异有统计学意义(均P<0.05)。艾司氯胺酮组和右美托咪定组患者AVAT、HADS、SAS和SDS评分比较差异无统计学意义(P<0.05)。结果见表1。

表1 4组患者手术前后AVAT、HADS、SAS和SDS评分比较Tab.1 Comparison of AVAT,HADS,SAS,and SDS scores of patients among the four groups before and after surgery

2.2 4组患者手术前后血清IL-6、IL-10和TNF-α水平比较

术后1、3、7 d,4组患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平均显著高于术前1 d,差异有统计学意义(P<0.05);4组患者术后3、7 d血清IL-6、IL-10水平显著低于术后1 d,TNF-α水平显著高于术后1 d,差异有统计学意义(P<0.05);4组患者术后7 d血清IL-6、IL-10水平显著低于术后3 d,TNF-α水平显著高于术后3 d,差异有统计学意义(P<0.05)。术前1 d,4组患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。术后1、3、7 d,联合组、艾司氯胺酮组和右美托咪定组患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平显著低于常规组,联合组和艾司氯胺酮组患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平显著低于右美托咪定组,联合组患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平显著低于艾司氯胺酮组,差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表2。

表2 4组患者手术前后血清IL-6、IL-10和TNF-α水平比较Tab.2 Comparison of serum IL-6,IL-10 and TNF-α levels of patients among the four groups before and after surgery

3 讨论

大部分妇科疾病患者在手术后都会有不同程度的焦虑和抑郁,这对疾病的转归进程造成很大的负面影响[15];可能是因为患者术后体内的炎症因子水平会显著升高,引发机体应激反应更加显著;同时,体内的激素水平及代谢也会发生紊乱,导致患者在术后出现焦虑、抑郁等负面情绪,从而对患者的预后产生不利影响。氯胺酮是麻醉学领域广泛使用的药物,研究表明,氯胺酮对缓解患者的焦虑和抑郁情绪有一定作用[16]。然而,氯胺酮不良反应的发生与使用的药物剂量有关,高剂量的氯胺酮治疗可能会导致一些不良反应,如头晕、谵妄和恶心等,因此,在使用氯胺酮时需要注意剂量的控制[17]。最近有研究指出,使用适量的氯胺酮作为亚麻醉剂可以预防手术后出现谵妄、头晕等不良反应[18]。艾司氯胺酮是一种新型的全身麻醉辅助药物,具有恢复快、不良反应小等优点,与氯胺酮相比,其双重镇痛效力更好[19]。右美托咪定是一种新的α2肾上腺素能受体激动剂,其消除半衰期短(约2 h),与麻醉剂、镇静剂如七氟烷、异丙酚等药物结合使用,可提高疗效[20-21]。WANG等[22]研究证实,术中输注右美托咪定可减轻老年患者术后焦虑和抑郁的严重程度。本研究拟在使用亚麻醉剂量艾司氯胺酮基础上联合应用右美托咪定,观察其对妇产科手术后患者情绪的调控作用,并探讨其作用机制。有研究证实,0.2 mg·kg-1艾司氯胺酮在用于老年手术患者麻醉诱导时,可较好地维持患者的血流动力学稳定,且未增加不良反应,说明亚麻醉剂量艾司氯胺酮的安全性较好[23]。因此,本研究选择艾司氯胺酮 0.2 mg·kg-1作为亚麻醉剂量。

本研究结果显示,4组患者术前AVAT、HADS、SAS和SDS评分比较差异无统计学意义;常规组患者术前与术后48 h AVAT、HADS、SAS和SDS评分比较差异无统计学意义,联合组、艾司氯胺酮组和右美托咪定组患者术后48 h AVAT、HADS、SAS和SDS评分均显著低于术前;术后48 h,联合组、艾司氯胺酮组和右美托咪定组患者AVAT、HADS、SAS和SDS评分显著低于常规组,联合组患者AVAT、HADS、SAS和SDS评分显著低于艾司氯胺酮组和右美托咪定组。这说明,亚麻醉剂量艾司氯胺酮和右美托咪定均能减轻妇科术后患者的焦虑抑郁情绪,而亚麻醉剂量艾司氯胺酮与右美托咪定联合应用能够更显著减轻妇科术后患者的焦虑抑郁情绪。推测这是因为氯胺酮具有直接的抗抑郁和焦虑效果,其在脑部前额叶皮层可激活雷帕霉素靶蛋白所调控的蛋白合成途径,提高与神经突触作用相关蛋白的表达,从而使神经突触的数目增加,达到抑制焦虑和抑郁的目的[24]。另外,右美托咪定具有高特异性和高选择性,能抑制交感神经和应激反应。而亚麻醉剂量艾司氯胺酮与右美托咪定合用对抗焦虑抑郁起到了较好的协同作用。有研究表明,小剂量氯胺酮就可以发挥良好的抗抑郁作用,当其有效血药浓度远远低于麻醉剂量的血药浓度,即可以达到良好的抗抑郁效果[25],这与本研究结果相似。

手术疼痛是一种强烈的刺激,可激活神经系统和免疫系统反应,导致炎症因子IL-6、IL-10、TNF-α等的释放,这些促炎因子可以引起血管扩张、血管通透性增加、炎症细胞的聚集和活化,从而引发炎症反应[26]。因此,控制手术疼痛和炎症反应对于术后恢复和疼痛管理非常重要。本研究结果显示,术后1 d,4组患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平均显著高于术前1 d;术后3、7 d,4组患者血清IL-6、IL-10水平呈降低趋势,TNF-α水平出现不同程度的升高。术前1 d,4组患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平比较差异无统计学意义;术后1、3、7 d,联合组、艾司氯胺酮组和右美托咪定组患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平显著低于常规组,联合组和艾司氯胺酮组患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平显著低于右美托咪定组,联合组患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平显著低于艾司氯胺酮组;这说明,亚麻醉剂量艾司氯胺酮与右美托咪定均能降低血清IL-6、IL-10、TNF-α水平,从而降低术后患者体内的炎症反应,亚麻醉剂量艾司氯胺酮抗炎症效果要优于右美托咪定,而亚麻醉剂量艾司氯胺酮联合右美托咪定能够更显著地发挥抗炎作用从而降低术后患者体内的炎症反应。推测,艾司氯胺酮与右美托咪定联合使用时,可以增强氯胺酮的镇痛及催眠作用,而且起效快、效果好[27];此外,右美托咪定还可降低患者机体的痛阈,显著减轻手术疼痛,从而降低炎症反应。本研究结果显示4组患者术后TNF-α水平均出现不同程度的上升,可能是因为手术和麻醉等应激刺激会激活下丘脑-垂体-肾上腺轴,导致肾上腺分泌皮质醇,促进巨噬细胞激活,从而增加TNF-α水平,这与高文立[28]的研究结果相似。进一步观察发现,联合组患者术后的TNF-α水平更为稳定,上升幅度更小;这是因为艾司氯胺酮对巨噬细胞的激活有着抑制作用,从而降低了TNF-α水平;同时右美托咪定能够激活α2受体,抑制去甲肾上腺素释放,从而降低交感神经活性,减少了与免疫细胞上β受体的结合,从而降低了TNF-α水平[29]。

4 结论

亚麻醉剂量艾司氯胺酮与右美托咪定联合应用可显著改善患者的焦虑抑郁情绪,减轻炎症反应。但本研究为单中心研究且样本量较小,仍需进一步扩大样本对研究结果加以验证。