肝豆灵片对痰瘀互结型Wilson病肝硬化预后的影响*

黄晓峰 谢道俊 张 娟

安徽中医药大学第一附属医院 (安徽 合肥, 230038)

肝豆状核变性又叫Wilson病(WD),是罕见的铜代谢障碍性疾病,肝脏症状常是WD的首发症状,几乎所有的WD患者均伴发肝损害,如肝纤维化、肝硬化,有研究发现WD患者进展期肝纤维化占60%[1]。随着铜沉积增多,患者肝脏损害也逐渐加重,一旦进入肝硬化失代偿期极易引起肝性脑病、爆发性肝衰竭等严重并发症,危及生命,降低患者生存率[2]。WD肝硬化患者由于血小板低、凝血功能异常,具有严重的出血倾向,青霉胺等驱铜药物的使用会大大增加出血风险,这无疑会限制驱铜药物的使用。多年的临床实践发现常规驱铜、保肝治疗对WD肝硬化患者获益有限。化痰祛瘀方(肝豆灵片)作为我院经典的院内制剂,在治疗痰瘀互结型WD肝硬化方面发挥重要作用,早期有研究证实肝豆灵片可改善WD患者的凝血功能和肝纤维化指标,推迟肝硬化的发生,改善肝硬化预后,其内在机制可能与抑制炎症反应有关[3]。为了提高WD肝硬化患者生存率,寻找更佳的治疗方案,本课题收集WD肝硬化患者临床资料,分析不同治疗方案对WD肝硬化患者预后的影响,探讨肝豆灵片治疗WD肝硬化的临床疗效,为WD肝硬化的评估和治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2020年4月至2021年4月在安徽省中医院治疗的WD肝硬化患者106例,其中男38例,女68例;年龄16～40岁,平均为(25.59±6.14)岁。对106例患者进行2年随访,截止到2023年4月,死亡21例(19.81%)。

1.2 诊断标准 WD诊断标准参考中华医学会制定的《中国WD诊治指南2022》[4];肝硬化诊断参考由中华医学会肝病学分会2019年撰写的《肝硬化诊治指南》[5];痰瘀互结型辨证参照《WD中西医结合诊疗指南2021》制定[6]。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准:①确诊WD;②符合肝硬化诊断;③符合痰瘀互结型证候诊断。排除标准:①年龄<16岁;②严重锥体外系症状影响相关检查执行;③对治疗药物过敏者。

1.4 研究方法 ①按照是否服用肝豆灵片,将106例患者分为观察者和对照组,两组患者均进行二巯丙磺钠或二巯丁二酸胶囊常规驱铜和谷胱甘肽保肝治疗。观察组在此基础上加用院内制剂肝豆灵片(由大黄、黄连、黄芩、丹参、莪术、姜黄、穿心莲等药物组成,批号:皖药制字Z20050071),1天3次,1次4～5片。从住院记录中收集两组患者的病程、性别、基础疾病、脾脏切除、血红蛋白(Hb)等资料,进行统计学分析。②对入组患者建立随访数据库,共随访2年,平均每3个月对患者进行电话随访,询问随访期间服药情况及下次随访时间,患者死亡为随访终点。随访结束后计算两组患者生存率,并按照Child-Pugh评分,将两组患者分为不同亚组,探讨各亚组生存期差异。③根据随访结果,将可能引起肝硬化的预后因素纳入Cox回归分析,寻找痰瘀互结型WD肝硬化预后的独立危险因素。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。数据均进行正态性检验,计量资料组间比较采用两独立样本t检验,计数资料组间比较采用χ2检验。WD肝硬化患者生存期影响因素分析采用Cox回归分析方法,并绘制生存曲线。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料 共纳入106例痰瘀互结型WD肝硬化患者,观察组56例,对照组50例。两组患者基线资料差异无统计学意义,具有可比性。见表1。

表1 两组WD肝硬化患者基线资料比较

2.2 两组患者生存率比较及依据肝硬化严重程度分层评估 截止2023年4月,观察组死亡6例,对照组死亡15例,观察组生存率显著高于对照组,差异有统计学意义(89.28%vs70.00%,χ2=6.184,P=0.013),运用Kaplan-Meier绘制两组患者存在曲线,log-rank检验比较显示两组患者生存率差异(图1A)。通过Child-Pugh分级评分,将两组患者分为A、B和C级,观察组A级38例,无死亡患者;对照组A级36例,死亡6例,两组A级患者生存率差异有统计学意义(100.00%vs83.33%,χ2=6.892,P=0.009)(图1B)。观察组B级14例,死亡3例;对照组B级11例,死亡6例;两组患者生存率差异有统计学意义(78.57%vs45.45%,χ2=4.169,P=0.041)(图1C)。观察组C级4例,死亡3例;对照组C级3例,死亡3例;两组患者生存率差异无统计学意义(25.00%vs0.00%,χ2=0.875,P=0.350)(图1D)。

图1 两组患者生存曲线

2.3 WD肝硬化预后影响因素分析 106例痰瘀互结型WD肝硬化患者经过系统治疗后,定期随访2年,总体生存率为80.19%(85/106)。以患者生存时间为因变量,以影响肝硬化预后的因素作为自变量,运用单因素Cox回归进行统计分析,结果影响WD肝硬化患者预后因素为病程、饮酒、脾切除、WBC、PLT、AST、Child-Pugh评分和肝豆灵片(P<0.05)。在上述分析基础上进行多因素Cox分析,显示病程、脾切除、Child-Pugh评分和肝豆灵片是影响痰瘀互结型WD肝硬化预后的独立危险因素,其中肝豆灵片是患者预后的保护因素。见表2。

表2 WD肝硬化预后影响因素分析

3 讨论

肝硬化是WD常见的临床表现,是临床治疗的重点和难点,患者早期以疲乏、食欲减退、肝脾轻微肿大为主要表现,中晚期常伴发食管胃底静脉曲张、腹水、皮肤黏膜出血等。既往研究表明,几乎所有的WD患者都有肝脏病变,儿童期发病的WD患者多以肝硬化多见,治疗不及时常引起肝性脑病、肝衰竭,危及生命[7]。对于WD肝硬化治疗目前以保肝和驱铜为主,谷胱甘肽作为解毒类保肝药,尤其适用于WD肝硬化,既往有研究证实谷胱甘肽可活化氧化应激因子,从而改善WD肝硬化症状[8]。巯基络合剂的应用可减少肝内铜的沉积,改善肝硬化症状。但常规西药治疗往往不能给患者带来最大获益,中医药利用多靶点优势,在WD肝硬化治疗上发挥重要作用。本课题组前期研究总结出化痰祛瘀方、肝豆扶木颗粒等多种中医方药可显著改善WD肝纤维化和肝硬化,提高临床疗效,改善患者生存质量[9,10]。本研究显示肝豆灵片降低痰瘀互结型WD肝硬化患者2年死亡率达19.28%,显著提高患者生存率,改善患者预后。

肝硬化预后的影响因素较多,有研究指出肥胖、大量饮酒等不良的生活习惯是肝硬化加重的重要原因[11]。唐露露等[12]指出病程、凝血功能、胆红素水平及伴消化道出血是WD肝硬化预后的独立危险因素。本课题研究得出饮酒、脾切除、白细胞水平、血小板水平、转氨酶水平、Child-Pugh评分和服用肝豆灵片影响痰瘀互结型WD肝硬化患者预后,与既往研究大体相符合,但肝豆灵片对WD肝硬化的保护作用是否局限于痰瘀互结型患者需要进一步分析。对于WD肝硬化预测模型的研究较多,临床上依据危险因素可以构建多种模型评估WD肝硬化患者预后,如白蛋白-胆红素指数模型、肝脏弹性成像技术联合GBS系统模型、肝硬化分级评分模型等[13-15]。由于每种预测模型都有自己的局限性,导致预测能效偏低,目前很多研究者常构建联合模型来提高预测价值。WD有痰瘀互结型、肝肾亏虚型、湿热内蕴型等6种常见证型,而本课题研究限制在痰瘀互结型患者中,考虑构建单一证候WD肝硬化预后模型意义不大,故未做分析。

祖国医学无WD肝硬化记载,依据患者震颤、肝脏结节等表现,将其归为“肝风”“积聚”等范畴[16]。其病因大体以痰瘀、湿热为主,主要病机为伏邪阻络[17]。有研究者指出肝型WD患者在证候评分上以“痰瘀”“湿热”要素多见,铜毒内蕴,湿热郁结,瘀血内阻,痰瘀互结,发为积聚[18];也有学者提出肝络癥积是WD肝硬化发病的根本,治疗上应消补兼施,化瘀消癥[19]。因此,痰瘀贯穿WD肝硬化全过程,这也是本课题选择痰瘀互结型患者进行研究的重要原因。肝豆灵片作为一种复方制剂,由大黄、姜黄、黄连、丹参等药物组成,广泛应用于湿热内蕴证和痰瘀互结证WD患者。方中大黄、黄连清热燥湿解毒以加强胆道驱铜,两药共为君药;莪术、丹参化瘀消癥以改善肝脾瘀血,姜黄行气化瘀,气旺则血行,瘀去络通,三药共用消瘀散结为臣药;金钱草、鸡血藤清热化湿利胆,两药功兼佐使之用。前期研究发现肝豆灵系列制剂无论在动物试验还是在临床观察上,对WD肝脏病变均有较好疗效,已经作为WD肝硬化治疗的重要药物,具体机制可能与抗炎、抗氧化、改善脂质代谢有关[20,21]。从药理学分析可知,大黄含有蒽酮类物质,具有抑制食物中水分吸收,增强肠蠕动功能,从而软化大便,促进大便排泄,改善便秘症状[22]。WD患者大部分铜是通过大便排泄,大黄可以直接增加粪铜排泄,改善铜沉积症状。黄连中含有小檗碱,可调节肠道菌群活性,维持脑-肠轴功能稳定,而肠道菌群失调也是WD肝硬化发病的重要原因[23]。丹参主要成分为丹参酮、丹酚酸,可通过调节T细胞因子改善肝硬化患者肝功能和肝脏硬度,长期随访可减轻患者脾大及门脉压力[24]。我院研究者很早就运用丹参制剂治疗WD肝纤维化,可明显改善WD肝功能,临床疗效显著[25]。莪术以莪术醇为主要成分,能促进肝脏内皮细胞再生,改善肝纤维化,具体机制可能与抑制NF-κB表达有关[26]。在临床上莪术类汤剂可抑制肝硬化患者炎症因子释放,调节肠道菌群,显著改善患者肝脏硬度及腹水。因此,肝豆灵片无论在单药还是在复合制剂方面对于WD肝硬化均有显著疗效,值得临床推广、应用。

综上可知,肝豆灵片可显著降低痰瘀互结型WD肝硬化患者死亡率,改善患者预后和生存期,这种保护作用在Child-Pugh分级为A和B级患者中更为明显。本课题为WD肝硬化的中医药治疗提供有力的临床依据,也进一步验证了团队前期运用肝豆灵片治疗WD肝硬化的显著成果。由于本研究为回顾性分析,对肝豆灵片改善WD肝硬化预后的机制尚无研究,需要进一步从分子细胞学研究来阐述其内在机制,为肝豆灵片的临床运用提供更有力的依据。