康艾注射液联合恩替卡韦对乙型肝炎相关性肝癌患者TACE术后生存率及影响因素分析*

顾树江 陶 源 张春铭 盛 利 张 喆 张永勇 韩呈武

1.北京市昌平区中医医院检验科 (北京, 102200) 2.北京市昌平区中医医院脾胃病科 3.北京市昌平区中医医院医学影像科4.北京市昌平区中医医院介入科 5.中日友好医院检验科

约90%的原发性肝癌患者因受乙型肝炎病毒(HBV)感染而导致乙型肝炎相关性肝癌(HBV-HCC)的发生[1]。《HBV/HCV相关性HCC抗病毒治疗专家共识》指出,只要在HBV-HCC患者中检测到HBV DNA为阳性,应选用强效、低耐药率的核苷(酸)类似物(NAs)行抗病毒治疗[2]。有研究表明,经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)是治疗中晚期HBV-HCC患者的主要治疗方法,但可能会导致患者HBV再激活[3]。中医药已广泛应用于恶性肿瘤的辅助治疗中,可明显延长患者的生存时间。康艾注射液具有抗病毒、抗肿瘤活性、提高患者的机体免疫力等作用,治疗中晚期HBV-HCC有较好的疗效[4]。HBV-HCC患者一般在发现时即为中晚期,生存期相对较短,因此,如何提高该类患者的生存率是临床一直关注的问题。本研究旨在探讨TACE术后应用康艾注射液联合恩替卡韦、对Ⅱ～Ⅲa期HBV-HCC患者生存率的影响,以期提高HBV-HCC临床疗效。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准 纳入标准:符合《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[5]中关于HBV-HCC的相关诊断标准,经病理确诊;血清HBV DNA检测结果均为阳性;均经过TACE治疗,但未接受过任何抗病毒治疗;临床资料、随访资料齐全。排除标准:存在其他部位的恶性肿瘤或其他严重肝脏疾病者;生存时间不足3个月者;心肾、凝血、认知等存在严重功能障碍者;存在精神疾病者;处于妊娠、哺乳期的女性。

1.2 一般资料 2017年1月至2018年1月收治已行TACE治疗的符合纳入与排除标准的HBV-HCC患者86例,男58例,女28例;年龄35～72岁,平均(54.18±6.03)岁。将86例患者随机分为两组,对照组患者43例,男28例,女15例;平均年龄(62.17±5.36)岁;乙型肝炎平均病程(5.74±1.63)年,肝癌平均病程(2.15±0.49)年;肿瘤个数1个15例,≥2个28例。观察组患者43例,男30例,女13例;平均年龄(62.23±5.39)岁;乙型肝炎平均病程(5.69±1.70)年,肝癌平均病程(2.21±0.51)年;肿瘤个数1个18例,≥2个25例。两组患者在性别、年龄等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。而观察组临床分期中Ⅱ期患者26例,Ⅲa期患者17例,对照组分别为18、25例,组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。本研究患者均知情、同意并签署相关文件,且已通过我院伦理委员会的审批。

1.3 治疗方法 两组患者均在TACE术后实施对症、护肝、营养支持等治疗,在上述疗法的基础上,对照组患者口服恩替卡韦(福建广生堂药业股份有限公司,国药准字H20110172),每日1次,每次0.5 mg,于餐前或餐后2 h服用。观察组患者在对照组患者治疗基础上加用康艾注射液(长白山制药股份有限公司,国药准字Z20026868)40 ml,用5%葡萄糖或0.9%生理盐水250 ml稀释后予以静脉滴注,每日1次。两组患者均治疗12个月。

1.4 检测指标 血清甲胎蛋白(AFP)采用直接化学发光法检测,试剂盒来自深圳市新产业生物医学工程股份有限公司;TBil、ALT和Alb采用西门子ADVIA Chemistry XPT生化分析仪检测,试剂盒由西门子公司提供;血清HBV DNA采用免疫荧光定量PCR法检测,由迪安医学检验实验室进行测定。

1.5 观察指标 随访5年,随访时间截止至2023年1月。观察并比较两组患者临床分期分层后3、5年的生存率及无进展生存率。同时记录并比较两组患者的年龄、临床分期、门静脉癌栓、肿瘤直径、HBV相关指标、AFP、Alb、ALT、TBil、Child-Pugh分级等临床资料,并采用Cox多因素分析筛选出有统计学意义的独立危险因素。并按照临床分期分层进行两组患者生存期的比较。

1.6 统计学方法 使用SPSS 25.0软件对所有数据进行统计学分析。计数资料采用百分率(%)表示,组间比较行χ2检验;符合正态分布的计量资料用表示,两独立样本比较行t检验;应用寿命表法计算Ⅱ期、Ⅲa期患者3、5年生存率及无进展生存率,组间比较采用Wilcoxon(Gahan)法检验。采用Kaplan-Meier法按照临床分期分层对两组患者中位生存期与中位无进展生存期进行比较。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组HBV-HCC患者生存状况分析 两组HBV-HCC患者临床分期分层后的3、5年生存率及无进展生存率均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组HBV-HCC患者生存状况分析 [例(%)]

2.2 HBV-HCC患者生存率的影响因素分析 单因素分析显示,临床分期、门静脉癌栓、治疗方案是影响患者生存率的危险因素(P<0.05)。见表2。Cox多因素分析显示,临床分期、治疗方案是影响患者生存率的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表2 影响两组HBV-HCC患者生存率的单因素分析

表3 影响两组HBV-HCC患者5年生存率的多因素分析

2.3 按临床分期分层比较两组HBV-HCC患者中位生存期 Ⅱ期患者,观察组患者中位生存期为13.9个月,对照组患者中位生存期为7.0个月;Ⅲa期患者,观察组患者中位生存期为6.5个月,对照组患者为3.4个月。结果显示,两组Ⅱ期、Ⅲa期患者的中位生存期比较差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。

图1 两组患者中位生存期曲线图(A.Ⅱ期;B.Ⅲa期)

2.4 按临床分期分层比较两组HBV-HCC患者中位无进展生存期 Ⅱ期患者,观察组患者中位无进展生存期为10.8个月,对照组患者中位无进展生存期为6.3个月;Ⅲa期患者,观察组患者中位无进展生存期为5.1个月,对照组患者中位无进展生存期为2.7个月。结果显示,两组Ⅱ期、Ⅲa期患者的中位无进展生存期比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见图2。

3 讨论

TACE治疗可延长中晚期肝癌患者的生存周期,改善患者预后,已成为临床公认的、肝癌非手术治疗的首选治疗方法[7]。但TACE术中栓塞材料以及细胞毒性药物的使用可能破坏了机体免疫平衡,免疫抑制加大HBV再激活的风险,加速了肝损伤及肿瘤复发,影响预后,远期疗效并不理想。有研究显示,NAs可快速抑制HBV-DNA的复制,对NAs目前的选择优先推荐恩替卡韦,其能快速、高效的抑制HBV的复制,对肾功能损害较小,但其不能彻底清除HBV整合于肝细胞核内的病毒复制模板HBV cccNDA,患者需长期服药,且停药后易复发,但长期服药势必会造成基因型耐药现象及导致患者服药依从性的下降[8]。HBV-HCC患者多处于肝硬化失代偿期,抗病毒治疗仅能使一部分患者的HBV DNA转阴,肝功能正常,但患者免疫功能极差,中远期生存率仍不理想[9]。因此,在抗病毒治疗的基础上需采用中西医结合的方法,保护HBV-HCC患者的免疫功能并促进TACE术后患者免疫功能低下的恢复,进一步提高机体免疫功能,已成为临床一种新的治疗策略。

HBV-HCC在中医中可归属为“肝瘿”“水蛊”“蛊症”等范畸,以“益气扶正、去邪抑瘤、增强机体免疫力”为治疗准则。康艾注射液是由黄芪、人参、苦参三味中药组成,是治疗正虚毒盛型乙型肝炎、肝硬化、肝癌等特色方药,组方精当,药少效宏,作为壮医咪叠(肝脏)病的专方,临床上取得了满意疗效[4,10,11]。方中黄芪有益气升阳,益卫固表之功效,其有效成分黄芪多糖、黄酮类、甲苷等可提高网状内皮系统的吞噬功能,增强T淋巴细胞、NK细胞的活性,增强机体免疫功能,可缓解患者机体的疲劳状态,同时还具有一定的保肝作用。有文献表明,黄芪甲苷浓度与HBV活性的抑制作用呈正比,且未发现有明显的细胞毒性增加;黄芪总黄酮可显著抑制肝癌细胞中HepG2的增殖,并诱导其凋亡[12]。人参有大补元气、健脾生血、安神益智等作用,其有效成分人参皂苷单体Rh4、Rg3可增强T细胞及B细胞的功能,具有较强的抗肿瘤、提高免疫力、保肝护肾等多种作用[13]。苦参具有清热利湿、凉血解毒之功效,其有效成分苦参素除抑制肝癌细胞增殖,加速其凋亡作用外,还可增强机体免疫功能,显著抑制病毒复制时宿主蛋白Hsc70的表达,而且其耐药性较低。

TACE术后肝癌患者接受康艾注射液联合恩替卡韦治疗,可提高HBV DNA阴性的中晚期肝癌患者的生存率[14]。本研究结果显示,两组患者临床分期分层后3年、5年生存率及无进展生存率比较差异有统计学意义。究其原因,对于Ⅱ期、Ⅲa期HBV-HCC患者(Child-Pugh A级或B级)往往肝功能非常不好,或合并严重的肝硬化、肝衰竭,由此可引发肝肾综合征,出现肾功能不良,逐渐演变为肾功能衰竭,康艾注射液与恩替卡韦联合应用既可有效抑制HBV的复制,对肾功能几乎没有损害;又能促进HBV-HCC患者的免疫功能进一步恢复,有效改善患者的肝功能。本文将86例HBV-HCC患者根据不同治疗方式进行随机对照研究,进一步对临床资料进行单因素分析,结果显示,临床分期、门静脉癌栓、治疗方案是影响HBV-HCC患者生存率的因素。经Cox多因素分析显示,临床分期、治疗方案是HBV-HCC患者生存率的独立影响因素。提示临床分期越早,术后采用康艾注射液联合恩替卡韦治疗的患者生存率越高,预后越好。可能是因为在恩替卡韦有效抑制HBV病毒复制的情况下,康艾注射液减轻了患者术后免疫功能的抑制,保护了患者原有的免疫功能并促进了术后患者低下免疫功能的恢复,并进一步增强患者机体的免疫细胞活性,提高患者的免疫功能,二者共同发挥了对肿瘤细胞的抑制与杀伤作用,对患者益气扶正、增强免疫功能的作用[15]。本研究随访5年后,经临床分期分层后发现,观察组Ⅱ期、Ⅲa期患者的中位生存期及中位无进展生存期均明显长于对照组,提示TACE术后应用康艾注射液与恩替卡韦联合治疗可显著延长患者的中位生存期、中位无进展生存期。但随着随访时间的延长,两组患者生存率逐渐下降,虽然应用康艾注射液联合恩替卡韦抗病毒治疗获益更为明显,但其延长生存时间仍然有限。

综上所述,Ⅱ～Ⅲa期HBV-HCC患者彻底治愈的可能性不大,治疗的主要目的是减轻症状,延长生存期。较单纯恩替卡韦治疗相比,TACE术后接受康艾注射液联合恩替卡韦治疗更能显著延长HBV-HCC患者的生存时间,提高生存率。