丁苯酞联合依达拉奉右莰醇治疗缺血性脑卒中的疗效及成本

黄俊荣 王 彬 曲 政 耿毅楠 顾彦铭 李 龙 吴艳丽 魏 威

脑卒中是临床常见的脑血管疾病之一，占全部脑血管疾病的70%～80%，患者病情进展较快，通常表现为急重症。缺血性脑卒中是脑卒中的主要类型之一，所占比例高达80%，具有高病死率、高致残率的特点，严重影响患者的生命质量[1-2]。其是由脑组织缺血与血液循环障碍引起的一类常见的脑组织缺血、缺氧性疾病[3]。缺血性脑卒中的病理机制及病程发展较复杂，起病急且有一定的隐匿性，治疗方法较局限。选择经济有效的药物获得最佳治疗效果，减轻患者的经济负担是非常重要的。所以客观有效的药物经济学评价将对治疗方案的选择和医保支付等方面具有十分重要的作用[4]。

丁苯酞氯化钠注射液是我国近年来研制的治疗脑血管疾病的新药，主要成分为从芹菜种子中分离出来的化合物3-正丁基苯酞，其具有显著的神经保护作用[5]。依达拉奉右莰醇是一种脑保护剂，对改善缺血性脑卒中引起的多种功能障碍有积极作用[6]。本研究基于真实世界临床数据，采用回顾性研究分析方法，以美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分评价缺血性卒中患者神经功能缺损程度，炎症反应标志物超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平评定患者脑损伤及愈后[7-8]，通过医院收费系统获得总药费、检查费、化验费、治疗费、直接医疗成本，对疗效和成本进行分析评价，探讨丁苯酞联合依达拉奉右莰醇治疗缺血性脑卒中的有效性、安全性和经济性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为真实世界回顾性研究，通过查阅牡丹江医学院附属第二医院的医院信息系统（hospital information system, HIS），收集2021年1—12月所有使用丁苯酞氯化钠注射液联合依达拉奉右莰醇注射用浓溶液、依达拉奉右莰醇注射用浓溶液的缺血性脑卒中患者住院规范治疗信息，共获取945例患者。

本研究为真实世界回顾性研究，非随机分组设计，而是采用倾向性匹配分组方案。考虑患者基线特征的差异，统计患者治疗前的一般情况，主要包括年龄、性别、吸烟、饮酒、病史（脑卒中、高血压、糖尿病、高血脂、冠状动脉粥样硬化性心脏病等），以及基线评分（NIHSS、mRS评分等），使得基线资料均衡，各协变量基本均衡可比。

为了避免错误分类，对两组患者基线特征进行混杂控制，采用倾向评分匹配法（1∶1）匹配联合组和对照组，945例缺血性卒中患者最终确定丁苯酞联合依达拉奉右莰醇+常规治疗为联合组270例，依达拉奉右莰醇+常规治疗为对照组270例。倾向性匹配后两组患者性别、年龄、共病情况、治疗前NIHSS评分、hs-CRP水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：1）18岁及以上；2）符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[9]中缺血性脑卒中诊断标准；3）对患者行CT和磁共振成像（MRI）检查；4）发病48 h内入院，并接受了有效的处理；5）NIHSS评分5～15分，有轻微的神经损伤。

排除标准：1）伴有凝血功能障碍和免疫缺陷疾病；2）脑出血；3）因肿瘤、脑损伤、脑寄生虫病、风湿性心脏病以及心房颤动等导致的缺血性卒中；4）甲状腺功能障碍；5）大面积脑梗死；6）精神疾病或认知障碍；7）不能进行认知能力测试。

1.3 治疗方法

所有患者均给予基础对症治疗，包括降血脂、降压、降血糖，使用脱水剂及神经保护剂等。联合组：丁苯酞氯化钠注射液+依达拉奉右莰醇注射用浓溶液+常规用药；对照组：依达拉奉右莰醇注射用浓溶液+常规用药。丁苯酞氯化钠注射液（石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H44024032，规格：100 ml），100 ml/次，2次/d，静脉滴注；依达拉奉右莰醇注射用浓溶液（南京先声东元制药有限公司，国药准字H20200007，规格：5 ml∶10 mg∶2.5 mg），15 ml/次（含30 mg依达拉奉，7.5 mg右莰醇），2次/d，与0.9%氯化钠注射液100 ml混合，经稀释后进行静脉滴注。常规用药包括注射用血塞通、注射用血栓通、注射用尤瑞克林、银杏叶提取物注射液、香丹注射液、复方丹参注射液、复方脑肽节苷脂注射液、阿托伐他汀钙片、厄贝沙坦片等。

1.4 观察指标

1）比较两组治疗前后NIHSS评分、hs-CRP水平。2）疗效判定标准：痊愈：NIHSS评分下降91%～100%，病残等级为0级；显著进步：NIHSS评分下降46%～90%，病残等级为1～3级；进步：NIHSS评分下降18%～45%；无变化：NIHSS评分减少或增加小于17%；恶化：NIHSS评分增加18%以上。显效率（%）=（痊愈例数+显著进步例数）/总例数×100%；治疗有效率（%）=（痊愈例数+显著进步例数+进步例数）/总例数×100%。3）成本：参照中国药物经济学评价指南（2011版）[10]确定成本研究方法。根据国家发展和改革委员会制定的医药服务项目收费标准，按数据可获得性及准确性，计算直接医疗成本，包括药费（西药费、中成药费）、检查费（CT、MR、超声、心电等）、化验费、治疗费等。4）安全性评价：观察患者有无出现症状性颅内出血、其他部位出血、肝功能障碍、皮疹、胃肠道反应等。

1.5 统计学分析

采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 效果

2.1.1 NIHSS评分和hs-CRP水平治疗前，两组NIHSS评分和hs-CRP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组NIHSS评分、hs-CRP水平降低，且联合组下降幅度更大，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后NIHSS评分和hs-CRP水平比较(±s)

表1 两组患者治疗前后NIHSS评分和hs-CRP水平比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

NIHSS评分(分) hs-CRP(mg/L)组别例数治疗前 治疗后 治疗前治疗后对照组27018.62±7.2312.87±6.65a 11.9±1.38.6±1.3a联合组27018.26±6.98 8.32±7.15ab 12.4±1.54.2±1.5ab

2.1.2有效率联合组显效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较

2.2 成本

两组总药费、检查费、化验费、治疗费、直接医疗成本比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者成本比较(元,±s)

表3 两组患者成本比较(元,±s)

成本 联合组(n=270) 对照组(n=270) Z值 P值总药费 6 532.02±1 664.77 6 686.37±11 034.12 -0.76 0.45检查费 1 847.04±278.62 1 851.94±194.40 -1.89 0.06化验费 1 319.41±105.60 1 319.40±114.39 -1.60 0.11治疗费 1 880.37±498.62 1 844.38±415.16 -1.60 0.11直接医疗成本 10 446.26±2 813.81 10 798.35±2 697.33 -1.07 0.29

2.3 不良反应

两组患者在治疗过程中和疗程结束后均没有出现明显不良反应，联合组中出现1例腹部不适、1例关节痛；对照组中两例患者在短期内存在面部潮红、发热情况，但不影响治疗。

3 讨论

缺血性脑卒中因血脑屏障被破坏、神经元变性凋亡等氧化应激反应，可导致内皮细胞损伤和脂质斑块沉积，有害物质对血管壁细胞进行刺激，导致慢性炎症反应发生。在早期，脑动脉硬化和脑细胞损伤多会伴随免疫炎症反应[11]。在缺血性脑卒中后，大脑损伤会使巨噬细胞活化，并促使炎症因子的分泌。hs-CRP是一种炎症的非特异性标志物，当炎症发生时，会活化补体系统，诱导产生炎性相关的血管内皮损伤，使血管的通透性升高，与此同时，还会引起血小板聚集和血管平滑肌增生，从而造成动脉硬化斑块扩大，最终血栓形成。hs-CRP水平越高，缺血性脑卒中患者的预后越差。

丁苯酞是一种重要的神经保护物质，作用机制是通过调控脑血管内皮一氧化氮水平，降低细胞内钙离子水平，抑制谷氨酸的分泌，提高抗氧化酶活性，减轻脑细胞损伤程度，起到保护脑神经元，促使受损脑神经细胞组织获得快速修复[12]。还有研究证实丁苯酞可以通过改善脑水肿、微循环和细胞新陈代谢来减缓炎症反应和神经细胞的凋亡[13]。这说明丁苯酞不仅可以疏通堵塞的血管，提高脑部血流，还可以促进侧支循环建立，改善血液循环，使患者的神经功能得到及时恢复[14]。

神经保护剂依达拉奉是自由基清除剂，能改善急性缺血性脑卒中神经功能且安全性较好。依达拉奉右莰醇是在依达拉奉已有疗效基础上增加了右莰醇结构，并以4∶1的最佳配比组成，可进一步加强对神经元的保护作用。该药物主要用于改善急性缺血性脑卒中所致的神经功能缺损，可以有效减少TNF-α、IL-1β等炎症因子的产生，降低脑缺血再灌注患者的致炎蛋白COX-2和酶类蛋白iNOS表达，减轻炎症反应，进而减少细胞凋亡、坏死。相较于传统的依达拉奉，依达拉奉右莰醇具有更强的神经保护作用，可以更好地延缓神经功能损伤的发生。

探讨经济有效的药物治疗方法具有重要的社会价值和意义。基于目前临床常使用丁苯酞、依达拉奉右莰醇单用或两药联合的治疗方案，本研究旨在探究在治疗缺血性脑卒中过程中多靶点药或多药协同是否比单靶点、单药更有效，以及直接医疗成本方面是否具有差异。经本试验验证，在治疗效果方面，两组患者治疗有效率相当，但联合组患者的显效率高于对照组。两组直接医疗成本方面没有显著差异，综合分析其原因，虽然联合组丁苯酞和依达拉奉右莰醇联合用药表面上会增加一定医疗成本，但由于两组治疗过程中除主药以外同时均联合常规治疗用药，丁苯酞联合依达拉奉右莰醇可能会减少其他联合用药，研究结果显示对照组依达拉奉右莰醇同时与其他常规药物联用与联合组的经济性相当，总药费没有显著差异，因而证实丁苯酞和依达拉奉右莰醇对缺血性脑卒中的治疗并未增加经济性。