消增强骨丸对肝肾阴虚型骨质疏松症患者骨转换标志物的影响*

熊巍，王贵梅，谌婕

1 四川省骨科医院，四川 成都 610041； 2 大邑志昌骨科医院，四川 大邑 611330

随着我国人口老龄化程度的加深，骨质疏松症患病率逐年增高［1］。据统计，我国40岁以上人群中骨质疏松症患病率为19.74%，约1.12亿患者［2］，预计到今年将有2.86亿人存在骨量减少或罹患骨质疏松症［3］。原发性骨质疏松症可分为绝经后骨质疏松症（Ⅰ型）、老年骨质疏松症（Ⅱ类）和特发性骨质疏松症［4］。祖国医学认为骨质疏松症属“骨痿”“骨痹”“骨枯”“腰痛病”等范畴。病位在骨，其病性属虚，以肾、脾、肝三脏虚损为本，血瘀为标的本虚标实之证，肝肾阴虚为主要证型之一［5］。治疗该证型的药物以补益肝肾、滋阴降火为主。消增强骨丸是根据骨质疏松症的发病机理，结合祖国医学理论，以补益肝肾、滋阴降火、健脾益气、活血通络之法为原则，由四川省骨科医院自拟而成的中成药。本研究主要探讨消增强骨丸对肝肾阴虚型骨质疏松症患者骨密度及骨转换标志物的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2019年1月至2019年12月在四川省骨科医院就诊的80例肝肾阴虚型骨质疏松症患者，按照随机数字表法分成观察组和对照组，每组40例。采用双能X线吸收法测定腰椎和髋部骨密度（bone mineral density，BMD），骨密度T值均≤-2.5SD。两组患者性别、年龄、体质指数（body mass index，BMI）等基本资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组基线资料比较

1.2 诊断标准 1）西医诊断标准根据WHO推荐的骨质疏松诊断标准［4，6-8］，骨密度T值≤-2.5SD；2）中医诊断标准根据《中药新药临床研究指导原则》中骨质疏松症的诊断标准［9］制定。

1.3 纳入标准 纳入：1）符合中西医诊断标准者；2）年龄≥60岁者；3）中医辨证属肝肾阴虚者；4）患者自愿参加并签署知情同意书者，本研究经医院伦理委员会批准（伦理文件批号：2018-12-14-01）者。

1.4 排除标准 排除：1）继发性骨质疏松症者；2）新鲜骨质疏松性骨折者；3）合并严重内科疾病者；4）长期使用糖皮质激素或影响骨代谢药物治疗者；5）6个月内进行规律抗骨质疏松治疗者；6）合并原发性或继发性肿瘤者；7）精神异常者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 给予碳酸钙D3片（商品名：钙尔奇，惠氏制药有限公司，国药准字H10950029，规格：0.6 g/片）口服，每次0.6 g，每日1次；骨化三醇软胶囊（商品名：盖三淳，青岛正大海尔制药有限公司，国药准字H20143141，规格：0.25 μg/粒）口服，每次1粒，每日1次；阿仑膦酸钠片（商品名：福善美，Merck Sharp&Dohme Italia SPA，国药准字J20130085，规格：70 mg/粒）口服，每周1片。3个月为1个疗程，共治疗2个疗程。

1.5.2 观察组 在对照组治疗的基出上给予消增强骨丸（四川省骨科医院中药注册制剂，川药制备字Z20190307001，规格：6 g/袋）。消增强骨丸药物组成：熟地黄30 g，鹿衔草15 g，狗脊15 g，肉苁蓉15 g，骨碎补15 g，鸡血藤15 g，海桐皮10 g，焦山楂10 g，焦建曲10 g，焦麦芽10 g，独活10 g。口服，每次0.6 g，每日3次。3个月为1个疗程，共治疗2个疗程。

1.6 观察指标

1.6.1 骨密度 采用双能X线骨密度检测仪测定患者腰椎和髋部的BMD值。

1.6.2 腰部疼痛程度 采用VAS评分评估腰部疼痛程度，分值范围0～10分，分值越高表明疼痛越明显。

1.6.3 骨代谢生化标志物 采用罗氏电化学发光法测定血清25-（OH）VitD、Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列（β-C-terminal telopeptide of type I collagen，β-CTX）、Ⅰ型原胶原氨基端延长肽（propeptide of type 1 procollagen，PINP）及骨钙素（bone gla protein，BGP）浓度；采用电化学发光法测定骨碱性磷酸酶（bone specific alkaline phosphatase，BALP）浓度。

1.6.4 不良事件 1）对本研究两组使用的一种或多种药物过敏；2）影响肝肾功能（AST、ALT、BUN、CR超过正常值的20%以上）；3）影响凝血功能；4）出现消化道系统疾病。

1.6.5 退出及失访 1）未按规定治疗或不配合治疗等影响疗效评价和安全性评价者；2）未完成服药治疗而自动退出研究者；3）由于经济困难或其他因素而提前放弃治疗者；4）在治疗期间出现严重并发症或病情恶化者；5）在研究期间发生其他疾病或特殊生理变化，不能继续按本方案要求进行治疗者。

1.7 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件包进行统计分析。计量数据以表示，采用t检验。计数资料采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 骨密度 治疗前两组腰椎及髋部BMD比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组腰椎及髋部BMD均较治疗前改善（P＜0.05），且治疗后观察组腰椎及髋部BMD较对照组高（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后腰椎BMD及VAS评分比较（）

表2 两组治疗前后腰椎BMD及VAS评分比较（）

注：*表示与同组治疗前比较，P＜0.05；t、P值为两组治疗后比较统计值

组别例数观察组40 40对照组时间治疗前治疗后治疗前治疗后BMD（SD）腰椎-3.09±0.47-2.62±0.62*-3.15±0.55-2.94±0.65*2.253 0.027 VAS（分）5.37±1.75 1.16±0.45*5.25±2.16 2.08±0.82*-6.189＜0.001 t P髋部-3.12±0.53-2.75±0.44*-3.20±0.45-3.02±0.58*2.346 0.022

2.2 腰部VAS评分 治疗前两组腰部VAS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组腰部VAS评分均较治疗前降低（P＜0.05），且观察组治疗后VAS评分低于对照组（P＜0.05）。见表2。

2.3 骨转换标志物 治疗前两组血清25-（OH）VitD、β-CTX、P1NP、BALP及BGP比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组β-CTX较治疗前降低，而25-（OH）VitD、P1NP、BALP及BGP较治疗前升高（P＜0.05）；且治疗后观察组上述指标改善程度均优于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后25-（OH）VitD、β-CTX、PlNP、BALP及BGP值比较（）

表3 两组治疗前后25-（OH）VitD、β-CTX、PlNP、BALP及BGP值比较（）

注：*表示与同组治疗前比较，P＜0.05；t、P值为两组治疗后比较统计值

组别观察组对照组40例数40时间治疗前治疗后治疗前治疗后25-（OH）VitD（ng/mL）18.26±4.17 25.42±4.72*17.47±4.45 22.03±4.89*3.123 0.003 BGP（ug/L）13.67±4.22 19.78±5.04*14.24±4.36 16.35±4.56*3.188 0.002 β-CTX（ng/mL）0.63±0.27 0.31±0.13*0.68±0.21 0.46±0.15*-4.779＜0.001 BALP（ug/L）3.25±1.29 5.63±1.75*3.21±1.12 4.56±1.6*2.838 0.006 PINP（ng/mL）36.45±16.26 55.67±18.46*37.84±17.35 45.45±19.53*2.405 0.019 t P

2.4 不良事件 两组患者均未发生不良事件。

2.5 退出及失访 两组患者均无退出及失访。

3 讨论

中医学将骨质疏松症归于“骨痿”“骨痹”“骨枯”“腰痛病”等范畴。《素问·痰论篇》曰：“肾主身之骨髓……肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发而为骨痿。”《素问·长刺节论篇》云：“病在骨，骨重不举，骨髓酸痛，寒气至，名曰骨痹。”《难经·二十四难》记载：“足少阴气绝，即骨枯。少阴者，冬脉也，伏行而温于骨髓。故骨髓不温，即肉不着骨，骨肉不相亲，即肉濡而却，肉濡而却，故齿长而枯，发无润泽；无润泽者，骨先死。”《素问·逆调论篇》云：“肾不生，则髓不能满。”《灵枢·决气》篇中曰：“谷入气满，淖泽注于骨。”故其病位在骨，其病性属虚，与肾、脾、肝等脏腑关系密切，肾精亏虚、脾胃气虚是骨质疏松症的主要病机。其中肝肾阴虚为主要证型，因此治疗应遵循补益肝肾、滋阴降火、兼顾益气健脾、活血通络的基本原则［10］。

消增强骨丸为四川省骨科医院自制药物，由熟地黄、鹿衔草、肉苁蓉、骨碎补、鸡血藤、狗脊、独活、海桐皮、焦山楂、焦建曲、焦麦芽等药物组成。此方由大补真阴汤加减而成，具有补益肝肾、滋阴降火、祛风除湿、健脾益气、强筋骨之效。本方重用熟地黄滋补肝肾、补血滋阴为君药；鹿衔草强筋健骨，肉苁蓉滋阴补肾，骨碎补强骨补肾，鸡血藤舒筋活络、活血止痛，狗脊补肝肾、强筋骨，共为臣药；独活、海桐皮祛风除湿、通痹活络，焦山楂、焦建曲、焦麦芽芳香健脾，减少熟地黄滋腻之气，五药共为佐药，达到补益肝肾之功。诸药合用，既能补益肝肾，健脾益气，先天与后天相互滋生，又能行气活血，通络止痛，使补而不滞。

本研究以消增强骨丸治疗肝肾阴虚型骨质疏松症患者，结果显示，两组腰椎及髋部骨密度较治疗前明显提高，且观察组明显高于对照组，表明消增强骨丸治老年骨质疏松症疗效确切。骨转换指标包括骨形成标志物和骨吸收标志物［11］。骨转换标志物能动态监测患者骨变化，及时反映全身骨吸收及骨形成的关系，在早期预测骨质疏松症优于骨密度［12-13］。VitD是钙磷代谢调节指标，可促进钙的吸收，从而有利于骨密度的增加［11］。VitD有三种形式，其中25-（OH）VitD是维生素D在体内最稳定、最主要储存形式［12］。在生理剂量下，可促进成骨细胞的增殖、刺激成骨细胞活性、促进骨基质形成［13］。本研究结果表明，治疗后两组25-（OH）VitD较治疗前均改善，但观察组改善更明显。目前常用的骨转换标志物有β-CTX、PINP、BALP和BGP等，其中β-CTX是骨吸收指标，PINP、BALP、BGP是骨形成指标，可以反映骨吸收和骨形成。本研究结果显示，两组在治疗后β-CTX均较治疗前降低，PINP、BALP、BGP较治疗前升高，说明碳酸钙D3片、骨化三醇软胶囊及阿仑膦酸钠片三联抗骨质疏松有效，观察组疗效更明显，也表明消增强骨丸可以通过调节骨转换标志物来提高骨密度，这与既往研究相似［14-19］。消增强骨丸也具有行气止痛的作用，因此治疗后观察组腰部疼痛缓解较对照组更加明显。

综上所述，消增强骨丸治疗肝肾阴虚型骨质疏松症患者疗效可靠，可以影响骨代谢转换标志物25-（OH）VitD、β-CTX、PINP、BALP、BGP，提高骨密度，缓解腰部疼痛。